レコベル®皮下注ペン　国内第Ⅲ相臨床試験【STORK試験】

試験概要

目的

：

IVF/ICSIを受ける日本人患者を対象とする調節卵巣刺激において、採卵数に関してフォリトロピンベータ（遺伝子組換え（以下、フォリトロピンベータ））に対するレコベルの非劣性を検証する。

試験デザイン

：

無作為化、実薬対照、評価者盲検、並行群間比較、多施設共同試験

対象

：

IVF/ICSIのための調節卵巣刺激を受ける日本人女性347例

試験方法

：

実施医療機関及び刺激開始前60日以内に実施したスクリーニング時の血清AMH値（15pmol/L未満及び15pmol/L以上※1）を層別因子として、月経周期の2～3日目に、レコベル群又はフォリトロピンベータ群のいずれかに1：1で均等に無作為割付し、卵巣刺激を開始した。
血清AMH値が15pmol/L未満の被験者はレコベルの1日用量を12μg/日とし、15pmol/L以上の被験者は0.19～0.10μg/kgの範囲の連続変数に基づき、血清AMH値及び体重によりレコベルの1日用量を決定した。1日用量は刺激期間を通じて固定し、最高用量は12μg/日、最低用量は6μg/日とした。フォリトロピンベータの1日用量は投与開始から刺激5日目まで150IUで固定し、以降は卵巣反応に応じて75IU単位で調節可能としたうえで最高1日用量を375IUとした（フォリトロピンベータ150IUは15μgに相当する1））。レコベル及びフォリトロピンベータの投与期間は最長20日間とした。

併用薬の投与を含めた試験デザインを以下に示す。

評価項目

：

（1）有効性

 

 

 

＜主要評価項目＞

採卵数

 

 

＜重要な副次評価項目＞

臨床妊娠率※7

 

 

（2）安全性

 

 

 

＜副次評価項目＞

• ・副作用の発現割合
• ・全卵巣過剰刺激症候群※8及び/又は早期発症型卵巣過剰刺激症候群に対する予防的介入の発現割合※9 等

解析計画

：

FASを主な解析対象集団として解析し、PP解析対象集団については補助的に解析した。主要評価項目である採卵数は、投与群及びAMH層を固定因子とする分散分析（ANOVA）を用いて解析した。平均値の投与群間差（レコベル－フォリトロピンベータ）とその両側95%信頼区間（CI）をモデルに基づき算出し、対立仮説（H₁）に対する帰無仮説（H₀）を検定した。FASにおいて両側95%CIの下限が非劣性マージンの－3.0個を上回った場合、帰無仮説は棄却され、レコベルのフォリトロピンベータに対する非劣性が検証されたと判断した。
なお、採卵数におけるCOS周期の中止、卵胞最終成熟の誘起の未実施及び採卵手技の未実施による欠測値については、0で補完した。
また、各投与群の各AMH層（高AMH層及び低AMH層）に対する治療効果の差について、投与群及びAMH層の交互作用を含めたANOVAを用いて解析した。さらに、AMH層別による部分集団解析を実施した（投与群のみを因子とした単純なモデル）が、各AMH層において非劣性を個別に検証する検出力はないため解析は補助的に行った。
重要な副次有効性評価項目及び他の副次有効性評価項目については、FAS及びPP解析対象集団を用いて、投与群間の比較を全被験者及び各AMH層で行った。特に重要な副次評価項目である臨床妊娠率については、Mantel-Haenszel法を用いて、各AMH層により調整した投与群間の差とその両側95%CIを求め推定した。なお、臨床妊娠率については、陽性と記録されていない場合、欠測値を陰性として補完した。
また、主要評価項目及び副次評価項目のAMH層因子別のサブグループ解析は事前に規定されていた。

 

 

※1 血清AMH値のng/mLからpmol/Lへの換算式：ng/mL×7.14＝pmol/L

※2：刺激1及び6日目、その後は少なくとも隔日に実施し、15mm以上の大きさの卵胞が3個が確認された時点で、毎日来院することとした。

※3：直径が17mm以上の卵胞が3個以上みられた時点で尿由来ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（hCG）5000IUを投与し、卵胞最終成熟の誘起を行った。

※4：卵巣反応不良（刺激20日目までに直径17mm以上の卵胞が3個以上見られない）又は卵巣反応過剰（直径12mm以上の卵胞が25個以上）が認められた場合、周期を中止した。なお、直径12mm以上の卵胞が25～35個の範囲内である場合は、GnRHアゴニストを投与して、卵胞最終成熟の誘起を行うことができることとした。

※5：胚移植が予定されている被験者を対象に、黄体期管理のため採卵翌日から臨床妊娠の検査来院日までプロゲステロン腟錠100mgを1日3回投与した（プロゲステロン腟錠の用法及び用量：プロゲステロンとして1回100mgを1日2回又は3回、採卵日（又はホルモン補充周期下での凍結胚移植ではエストロゲン投与により子宮内膜が十分な厚さになった時点）から最長10週間（又は妊娠12週まで）腟内に投与する）。

※6：IVF/ICSIにより受精させた最も良好な胚盤胞1個を移植し、残りの胚盤胞は凍結した。

※7：胚移植後5～6週に子宮内又は子宮外を問わず少なくとも一つの胎嚢が認められるもの

※8：早期（誘起後9日以内）及び晩期（誘起後9日を超える）発症型の卵巣過剰刺激症候群

※9：早期発症型卵巣過剰刺激症候群に対する予防的介入を以下の通り定義した。

• ・卵巣反応過剰（直径12mm以上の卵胞が25個以上認められた場合）による周期の中止
• ・GnRHアゴニストによる卵胞最終成熟の誘起（直径12mm以上の卵胞が25～35個認められた場合）
• ・ドパミンアゴニストの投与（12mm以上の卵胞が20個以上ある被験者への予防的介入としてのみ検討する）