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弊社製品領域の最新情報を論文等から紹介しています。特定の薬剤/システムの処方/使用誘因あるいは企業の営利を企図するものではなく、
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黄体補充のためのGnRHアゴニストの反復投与:概念実証
Repeated GnRH agonist doses for luteal support: a proof of concept

Wiser A, Klement AH, Shavit T, Berkovitz A, Koren RR, Gonen O, Amichay K, Shulman A
Reprod Biomed Online 2019年 39巻 5号 770〜776

卵巣刺激後のトリガーとしてGnRH アゴニストを用いた場合、卵巣過剰刺激症候群(OHSS)の発現を予防できるが、LHサージの期間が限定的で早期黄体退縮を起こすことから、新鮮胚移植を施行するためには黄体補充が必要である。その方法としては、採卵日の低用量hCG の投与またはGnRH の反復投与が知られている。本研究では、これらの黄体補充法の実行可能性を検討するため、GnRH アンタゴニストプロトコールと新鮮胚移植を施行する40歳未満の女性を対象とした無作為化比較試験を行った。トリガー日のE2値が2,500pg/mL を超えた女性にはトリガーとしてGnRH アゴニスト0.2mg を皮下投与した。E2 値が4,500pg/mL、採卵数が25個を超えた女性は対象から除外した。黄体補充として39例(平均30.9±6歳)には採卵の3日後からGnRHアゴニスト0.1mgを隔日で計5回皮下投与し、7例には胚移植の3日後にrhCG 80μgを投与した。両群とも、採卵の3日後からプロゲステロン100mgを1日3回、経腟投与し、Day 5胚盤胞移植を行った。なお、rhCG群では7例を登録後、2例にOHSSが発現したため、登録を中止した。GnRH アゴニスト群では、OHSS や他の有害事象の発現もなく、妊娠検査前の出血もみられず、臨床妊娠率は43.6%であった。GnRH アゴニストによる黄体補充を開始後、LH値とプロゲステロン値が上昇した。以上の結果から、GnRHアンタゴニストプロトコールによるIVF 周期では、トリガーとしてGnRHアゴニストを投与した場合、GnRH アゴニストを隔日で反復投与する黄体補充が安全かつ有効であると考えられた。黄体補充におけるGnRH アゴニストの作用機序は十分に解明されていないが、下垂体ゴナドトロピン細胞によるLHの分泌を促進することや、LHの放出に伴って血管新生促進因子や着床を促すサイトカインが刺激されることが報告されている。

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凍結胚移植を行う患者の子宮内膜増殖に対する自己多血小板血漿の影響:二重盲検無作為化比較試験
Effects of autologous platelet-rich plasma on endometrial expansion in patients undergoing frozen-thawed embryo transfer: a double-blind RCT

Nazari L, Salehpour S, Hoseini S, Zadehmodarres S, Azargashb E
Int J Reprod Biomed (Yazd) 2019年 17巻 6号 443〜448

凍結胚移植周期では、子宮内膜調整を受けたにもかかわらず、子宮内膜厚が不十分であるために治療がキャンセルになることがある。成長因子やサイトカインを豊富に含む多血小板血漿(PRP)は、難治性の子宮内膜菲薄化に対する新しい治療法として報告されている。本研究では、自己PRP の子宮内注入の有効性を検討するため、2016~2017年にイランの1施設を受診した38歳以下、BMI30kg/m2以下の女性のうち、子宮内膜厚が7mm 以下のため凍結胚移植をキャンセルしたことがある60例を対象とした二重盲検無作為化比較試験を行った。PRP 群30例(平均33.93±2.76歳)、対照群30例(平均32.33±4.79歳)に無作為に割り付けた。全例に周期2~3日目からエストラジオール(E2)6mg/日を投与し、Day 9~10に8mg/日へ増量した。PRP 群にはDay 11~12に超音波ガイド下で自己PRP0.5mL を子宮腔内へ注入し、48時間後に再投与した。子宮内膜厚が7mm を超えた場合には、プロゲステロン(P4)坐剤400mg を1日2回投与し、凍結胚移植後はE2とP4の補充を継続した。PRP 群と対照群の子宮内膜厚は、介入前が4.92 ± 0.671mm と5.06 ±0.821mm(p =0.613)、初回介入後が5.993±0.701mmと5.453±0.823mm であったが(p =0.63)、2回目の介入後は有意差がみられ、7.213±0.188mm と5.767±0.973mm であった(p <0.001)。PRP 群の全例および対照群の6例が凍結胚移植を行った。PRP 群と対照群の生化学的妊娠率は12例、2例、臨床妊娠率は10例、1例であった。以上の結果から、難治性の子宮内膜菲薄化女性において自己PRP の子宮内注入は子宮内膜増殖に有効であることが示唆された。

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euploidおよびaneuploidのヒト胚における早期胚盤胞拡張:胚選択のための非侵襲的定量的マーカーに関するエビデンス
Early blastocyst expansion in euploid and aneuploid human embryos: evidence for a non-invasive and quantitative marker for embryo selection

Huang TT, Huang DH, Ahn HJ, Arnett C, Huang CT
Reprod Biomed Online 2019年 39巻 1号 27〜39

胚の生存に関するタイムラプス画像の有用性は報告されているが、初期胚から初期胚盤胞までの形態運動的マーカーと倍数性との強い関連は示されていない。本研究では、拡張期胚盤胞の形態運動的な特徴を調べるため、2015年1月~2016年6月に米国の1施設において着床前スクリーニングを実施した不妊女性34例(22~42歳)を対象とする後方視的観察研究を行った。生検で評価した胚盤胞188 個のうち、89 個(47.3%)がeuploidy、99 個(52.7%)がaneuploidy であった。生検前にタイムラプス画像を用いて胚盤胞形成の開始から10時間にわたり2時間毎に拡張を評価した結果、euploidy はaneuploidyと比べて胚盤胞の平均拡張速度が有意に速く(傾き:836.9 vs 547.5、p =0.0041)、胚盤胞形成の4時間後から10時間後まで群間で有意差がみられた。また、胚盤胞形成の時間と面積をプロットしたところ、受精後80~140時間のeuploid とaneuploid の胚盤胞の分布は同様であった。しかし、拡張速度がもっとも速い胚盤胞(面積が20,800μm2を超える胚盤胞)はeuploidy で有意に多く(p =0.0039)、拡張速度がもっとも遅い胚盤胞(面積が15,800μm2未満の胚盤胞)はaneuploidy で有意に多かった(p =0.0030)。35歳未満の12例から採取した胚盤胞82個を拡張速度で5段階に順位付けした場合、上位2位までの胚盤胞の91.7%がeuploidy であった。さらに、着床前スクリーニングを受けずに臨床妊娠に至った症例のタイムラプス画像を詳細に解析した結果、胚盤胞の迅速な拡張は栄養外胚葉細胞の安定した有糸分裂と関連することが明らかになった。胚盤胞の拡張速度は倍数性と関連することから、拡張速度を分析することが胚の選択に有用な非侵襲的定量的な評価法になる可能性が示唆された。

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自己卵子のIVF/ICSIで着床不全を経験した女性の妊娠転帰に及ぼす静注用イントラリピッドの影響:無作為化比較試験
The effect of administration of intravenous intralipid on pregnancy outcomes in women with implantation failure after IVF/ICSI with non-donor oocytes: a randomised controlled trial

Singh N, Davis AA, Kumar S, Kriplani A
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2019年 240巻 45〜51

子宮内膜環境の免疫機能障害は着床を妨げる機序の一つとされる。中心静脈栄養に用いられる静注用イントラリピッドには免疫調節作用があると示唆されている。本研究では、静注用イントラリピッドが妊娠転帰に及ぼす影響を評価するため、2017年1月~2018年1月にインドの1施設においてIVF/ICSI を受ける原発性不妊女性のうち、自己卵子のIVF/ICSI で着床不全を経験したことがある102例(20~40歳)を対象とする単盲検プラセボ対照無作為化比較試験を行った。調節卵巣刺激により2個の主席卵胞が18mm 以上となった時点でrhCG をトリガーとして使用し、24~36時間後に採卵した。試験群の52例には静注用イントラリピッド(Intralipid 20% 4mL を生理食塩水250mL で希釈したもの)を、対照群の50例には生理食塩水を、採卵直後と胚移植の1時間前に点滴静注した。全例に黄体補充を行った。試験群は対照群と比べて主要評価項目の生化学的妊娠率(40.4% vs 16%、p =0.006)、臨床妊娠率(34.6% vs 14%、p = 0.023)、着床率(16.6% vs 6.5%、p =0.012)、生産率(34.6%vs 14%、p =0.023)、take home baby rate(28.8%vs 10%、p =0.024)が有意に高かった。多重ロジスティック回帰分析の結果、対照群に対する試験群の臨床妊娠の調整オッズ比は3.14(95%信頼区間1.02~9.70)であった。ただし、過去のIVF 不成功回数が2回以上の患者と比べて1回の患者の妊娠成功率が高かった(調整オッズ比5.91、95% CI 1.11~31.42)。両群とも、統計的または臨床的に有意な有害妊娠転帰は認められなかった。今回、免疫機能検査を実施しなかったことから、免疫機能障害を有する女性のみに静注用イントラリピッドがよい影響を及ぼしたのかは明らかでない。子宮内膜受容能に対する静注用イントラリピッドの影響を解明するためには、さらなる研究が必要であると考えられた。

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子宮内膜の薄い患者の凍結胚移植における成長ホルモン補充の影響
Influence of growth hormone supplementation in patients with thin endometrium undergoing frozen embryo ransfer

Yang JY, Li H, Lu N, Li L, Sun XX
Reproductive and Developmental Medicine 2019年 3巻 1号 49〜53

成長ホルモン(GH)は代謝を促進するのみならず、GH 受容体やインスリン様成長因子を介して生殖も制御している。GH による卵子の質や数の改善が示唆されているが、子宮内膜受容能への影響については明らかにされていない。本研究では、子宮内膜受容能に対する遺伝子組換えヒトGH(rhGH)の影響を検討するため、2016 年1 月~2017年11月に中国上海で凍結胚移植を施行した40歳以下の女性のうち、プロゲステロン投与日の子宮内膜厚が8mm 未満であった225例の245サイクル(rhGH 群184サイクル、対照群61サイクル)を対象とする後方視的研究を行った。前周期の2~3日目からエストラジオール(E2)4mg/日の経口投与を開始し、黄体期中期にGnRH アゴニストを単回投与した。月経開始後にE2 1mg/日の経腟投与を追加し、2週後の子宮内膜厚が8mm 未満の場合にはさらに7日間投与した。プロゲステロン(P4)40mg を1日2回、筋肉内へ5日間投与後、凍結胚移植を行った。rhGH は4.5IU を隔日で、P4の投与開始日から胚移植日まで皮下投与した。両群の年齢、BMI、不妊期間、不妊原因、IVF の施行歴、FSH、E2、P4の基礎値、P4投与日のE2値、P4値、子宮内膜厚に有意差はみられなかった。しかし、rhGH 群は対照群と比べて主要評価項目の臨床妊娠率が有意に高く(64.7% vs 49.2%、p =0.032)、着床率も有意に高かった(44.8% vs 32.8%、p =0.019)。早期流産率は群間で有意差がみられなかった(17.7% vs 10.0%、p =0.41)。ロジスティック回帰分析の結果、rhGH の補充のみが臨床妊娠率の有意な予測因子であった(p =0.032)。なお、年齢の上昇に伴って臨床妊娠率が低下したが、31~34歳の女性ではrhGHの補充により妊娠率が2.86倍上昇し、一方で30歳未満および35歳以上の女性ではrhGH の有意な影響はみられなかった。30歳未満の場合は年齢の若さがrhGH の非補充を代償し、35歳以上の場合はrhGH を補充しても妊孕性の低下による影響を改善できなかったと考えられた。

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新鮮または凍結ART周期の黄体期にGnRHアゴニストを投与したときの臨床妊娠:システマティックレビューとメタアナリシス
Clinical pregnancy following GnRH agonist administration in the luteal phase of fresh or frozen assisted reproductive technology (ART) cycles:systematic review and meta-analysis

Chau LTM, Tu DK, Lehert P, Dung DV, Thanh LQ, Tuan VM
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2019年 X巻 3号 100046〜

GnRH アゴニストはLH の産生を促進して黄体期をサポートすることが報告されているが、顆粒膜細胞によるP4の産生を阻害することから、IVF 転帰に悪影響を及ぼすとも考えられる。本研究では、標準的黄体補充に追加投与した黄体期のGnRH アゴニストが新鮮胚移植または凍結胚移植による臨床妊娠率に及ぼす影響を検討するため、2019年3月までに報告された関連研究のシステマティックレビューとメタアナリシスを行った。新鮮胚移植の研究12件(無作為化比較試験10件、準無作為化比較試験2件)、凍結胚移植の研究8件(無作為化比較試験5件、準無作為化比較試験1件、前方視的コホート研究2件)を特定し、IVF/ICSI のために卵巣刺激を行った5,497例のデータを解析した。研究全体では、標準的黄体補充のみと比べ、黄体期にGnRH アゴニストを追加投与した患者の臨床妊娠率が有意に高かった[リスク比(RR)1.24、95%信頼区間(CI)1.14~1.34、p <0.0001]。新鮮胚移植では、GnRH アゴニストロングプロトコール(RR 1.22、95%CI 1.05~1.41、p =0.009)、GnRH アンタゴニストプロトコール(1.49、1.17~1.90、p =0.001)において黄体期にGnRH アゴニストを追加投与した患者の臨床妊娠率が有意に高く、黄体期に追加投与したGnRH アゴニストの影響にプロトコール間で有意差はみられなかった(1.28、0.98~1.67、p =0.07)。凍結胚移植では、黄体期にGnRH アゴニストを追加投与した患者の臨床妊娠率が有意に高く(RR 1.22、95% CI 1.11~1.34、p <0.0001)、この影響は新鮮胚移植の場合と同等であった(0.93、0.74~1.16、p =0.49)。以上の結果から、新鮮胚移植または凍結胚移植を行う女性では、黄体期のGnRH アゴニストの追加投与により臨床妊娠率が改善することが示された。

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胚盤胞培地を用いた最小侵襲性着床前スクリーニング
Minimally invasive preimplantation genetic testing using blastocyst culture medium

Jiao J, Shi B, Sagnelli M, Yang D, Yao Y, Li W, Shao L, Lu S, Li D, Wang X
Hum Reprod 2019年 34巻 7号 1369〜1379

着床前スクリーニングのDNA試料として胚盤胞培地の利用が報告されているが、均衡転座の検出における検証は行われていない。本研究では、胚盤胞培地を用いた最小侵襲性染色体スクリーニング(MICS‐Inst)の有用性を検証するため、2018年5~8月に中国の1施設において登録された染色体転座保因者のカップル22組、正常核型のカップル8組の凍結胚盤胞を用いた研究を行った。Gardner 分類でBB 以上と判定された良好胚盤胞(染色体転座保因者カップル:41個、正常核型カップル:21個)を用い、胚盤胞培地検体、栄養外胚葉(TE)生検検体、胚盤胞期胚(BE)検体を採取した。TE生検では、3~5個の細胞を採取した。胚盤胞培地検体については、融解胚盤胞を培地に入れて14時間置き、レーザーパルスを1回照射してから1時間後に採取した。全ゲノム増幅およびMALBAC 法(multiple annealing and loopingbasedamplification cycles)によりライブラリーを作製し、最終的なPCR産物の配列を決定した。正常核型カップルの胚盤胞から採取した3つの検体にPGT‐Aを実施したところ、BE 検体の結果との臨床的一致率が胚盤胞培地検体で90.48%、TE 生検検体で85.71%であり、核型一致率がともに76.19%であった。染色体転座保因者カップルの胚盤胞から採取した3つの検体にPGT‐SRを実施したところ、BE検体との臨床的一致率が胚盤胞培地検体とTE 生検検体ともに100%、核型一致率がそれぞれ90.24%、100%であった。これらの結果のいずれも胚盤胞培地検体とTE生検検体で有意差はみられなかった。胚盤胞培地検体を用いたスクリーニングでは部分的な異常を正確に数えることができた。また、MICS‐Instでは、新しいプライマーを使用することでライブラリーの作製操作が減り、以前の方法と比べて全体的に7.5時間短縮した。以上の結果から、MICS‐Instは有用かつ正確であり、胚盤胞移植までの時間が短いことが示された。

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胚移植前のhCGの子宮腔内注入はIVF-ETの転帰を改善できる:
無作為化比較試験のメタアナリシス
Intrauterine injection of human chorionic gonadotropin before embryo transfer can improve in vitro fertilization-embryo transfer
outcomes: a meta-analysis of randomized controlled trials

Gao M, Jiang X, Li B, Li L, Duan M, Zhang X, Tian J, Qi K
Fertil Steril,112(1):89-97.e1,2019 2019年 112巻 1号 89〜97

hCGはサイトカインシグナル伝達経路の制御を介して胚の着床に関与している可能性がある。しかし、これまでの臨床試験やメタアナリシスでは一致した知見が得られていない。本研究では、胚移植前のhCGの子宮腔内注入がIVF‐ETの転帰を改善するかを検討するため、2018年1月までに報告されたhCGの子宮腔内注入に関する無作為化比較試験15件のメタアナリシスを行った。解析対象の2,763例のうち、1,406例がhCG 注入群、1,357例が対照群であった。hCGの子宮腔内注入時期については、胚移植前15分以内が10件、6時間前が1件、48時間前が1件、72時間前が1件であった。hCGの投与量については、500IUが12件、700IUが1件、1,000IUが1件、500IUまたは1,000IUが1件であった。hCG注入群は対照群と比べて生産率[44.89%(294/655例) vs 29.76%(211/709例)、オッズ比2. 02(95%信頼区間1. 61~2. 55)、p<0.00001]、継続妊娠率[48.09%(189/393 例) vs 33.42%(133/398 例)、1.89(1.41~2.54)、p < 0.0001]、臨床妊娠率[47.80%(566/1,184例) vs 32.78%(377/1,150例)、2.02(1.70~2.41)、p < 0.00001]、着床率[31.64%(585/1,849 例) vs 22.52%(391/1,736 例)、1.60(1.21~2.13)、p=0.001]が有意に高く、流産率[12.45%(32/257例)vs 18.56%(31/167 例)、0.57(0.33~0.99)、p =0.04]が有意に低かった。サブグループ解析の結果、胚移植前15分以内にhCG 500IUを子宮腔内へ注入した場合、妊娠転帰の改善がもっとも大きいことが示唆された。また、新鮮胚移植は凍結胚移植と比べて着床率が有意に高く、胚移植法に対するhCGの子宮腔内注入の影響が異なる可能性も考えられた。

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着床前スクリーニング周期における栄養外胚葉の生検手技は遺伝子解析の結果に影響するか?
Does the trophectoderm biopsy technique affect the result of the genetic analysis in PGT-A cycles?

Herrero Grassa L, Cascales Romero L, Ortiz Salcedo JA, Aparicio Gonzalez M, Ten Morro J, Bernabéu Peréz R
The 35th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology Vienna, Austria 24-26 June, 2019年 

着床前スクリーニングでは、胚への影響が少ない栄養外胚葉生検が徐々に導入されつつある。生検の手技には、レーザーパルス照射時に細胞を吸引するpulling 法と、生検ピペットを素早く動かして細胞を吸引するflicking法が提唱されている。本研究では、生検の手技が遺伝子解析の結果に及ぼす影響を検討するため、2018年1~12月に実施された着床前スクリーニング144サイクルを後方視的に分析した。受精3日目にアシステッド・ハッチングを行い、胚盤胞421個のうち、212個にはpulling法、209個にはflicking法による栄養外胚葉生検を受精5~6日目に実施した。卵子数、卵子年齢、精子濃度、受精3日目の胚の質、胚盤胞の拡張と質に群間で有意差はみられなかった。手技の影響については、生検で採取した細胞数(5.58±1.5個 vs 5.34±1.3個、p=0.103)、フラグメントを認めた割合(97.1% vs 95.3%、p =0.322)、増幅不成功率(4.3% vs 6.1%、p =0.400)、移植可能な胚の割合(55% vs 48%、p=0.177)に手技による有意差はみられなかったが、pulling法はflicking法と比べてモザイク率が有意に高く(17.1% vs 9.5%、p=0.026)、レーザー照射回数が有意に多く(6.18±2.4回 vs 3.51±1.9回、p<0.0001)、検体の質が不良であった。回帰分析の結果、生検手技のみが胚の移植可能性(OR1.868、95%CI 1.109~3.146、p=0.019)、モザイク胚となる可能性(OR 2.375、95% CI 1.11~5.076、p=0.026)に影響する因子であった。なお、レーザー照射回数を回帰分析に含めた場合、生検手技は影響因子ではなくなり、レーザー照射回数による影響の傾向が示された(OR 1.180、95%CI 0.999~1.394、p=0.051)。生検手技の影響について結論付けるためには、さらに研究する必要があると考えられた。

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IVFにおける低卵巣刺激と従来の卵巣刺激との比較 :卵巣反応レベルにより層別化したメタアナリシス
Mild vs. conventional stimulation for in vitro fertilization: a stratified meta-analysis according to the level of ovarian response

Montoya P, González-Foruria I, Rodríguez I, Coroleu B, Barri PN, Polyzos NP
The 35th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology Vienna, Austria 24-26 June, 2019年 

過去の無作為化比較試験とメタアナリシスによると、経口薬、低用量、短い投与期間などによる低卵巣刺激(MS)は従来の卵巣刺激(CS)と比べて妊娠率が同等で、安全性と患者満足度が高く、費用が低いことが認められ、MS 後の高いキャンセル率と少ない採卵数は生殖転帰に影響しないことが示唆されている。本研究では、IVF/ICSI における卵巣反応別でのプロトコールの有効性を比較するため、2019年1月までに報告された卵巣刺激の無作為化対照試験48件(低卵巣反応18件、正常卵巣反応27件、高卵巣反応3件)のメタアナリシスを実施した。低卵巣反応女性958例(5試験)では、MS とCS の生産率が同等であり(RR 0.90、95% CI0.66~1.24、I2=0%)、MS を経口薬(レトロゾール、クロミフェンなど)の使用、低用量、短い投与期間に分けてもCS との差がみられなかった。正常卵巣反応女性1,673例(5試験)では、MS と比べてCS の生産率が有意に高く(RR 0.78、95% CI 0.69~0.89、I2=0%)、経口薬、低用量、短い投与期間のいずれのMS に対してもCS が優れていた。高卵巣反応女性1,282例(3試験)では、MS とCS の生産率が同等であり(RR 1.09、95% CI 0.86~1.38、I2=78%)、MSの低用量および短い投与期間のいずれもCS との差がみられず、経口薬の報告はなかった。以上の結果から、低卵巣反応女性または高卵巣反応女性の生産率にMSとCS で差がみられなかったが、正常卵巣反応女性の生産率はMS と比べてCSで高いことが示された。

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