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弊社製品領域の最新情報を論文等から紹介しています。特定の薬剤/システムの処方/使用誘因あるいは企業の営利を企図するものではなく、
また国内での承認外の情報を一部含んでおりますがこれを推奨するものではありません。薬剤の使用にあたっては最新の添付文書をご参照ください。


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軽度高気圧酸素は不妊治療の転帰を改善する
Mild hyperbaric oxygen improves the outcome of infertility treatment

Yoshikawa F, Netsu Y, Shimizu T, Ishihara A
The journal of Reproductive Medicine 2019年 64巻 9-10号 339〜345

不妊女性のうち、特に30~40代の一部の女性は、子宮や卵巣の代謝が低いために着床しない場合がある。低代謝の原因と考えられる酸素供給および血流の減少には軽度高気圧酸素(MHO)療法が有効である。本研究では、日本において5回を超える胚移植を受けたが生産に至らなかった難治性不妊女性37例(平均39.3±3.7歳)にMHO 療法を行い、臨床妊娠率と生産率に及ぼす影響を評価した。MHO 療法の施行期間中に自然周期32サイクル、卵巣刺激周期62サイクルを行った。自然周期でIVF を施行する場合は、卵巣刺激をしないか、またはクロミフェンを投与した。卵巣刺激周期では、GnRH アゴニストまたはアンタゴニストプロトコールにおいてhMG を用いた卵巣刺激を行った。トリガーとしてGnRH アゴニストまたはhCG を投与し、IVF/ICSI の2日後また5日後に胚移植を行った。MHO 療法の条件は、酸化ストレスが少ない1,266hPa、36%酸素とし、初回20分、それ以降は1日50分を 胚移植まで週1回と、可能な限り胚移植日の朝に施行した。MHO 療法の開始前の臨床妊娠率は全体で4.9%(18/368サイクル)、自然周期(141サイクル)で5.7%、卵巣刺激周期(227サイクル)で4.4%であったが、MHO 療法の開始後はそれぞれ13.8%(13/94サイクル)、25.0%、8.1%に上昇した。臨床妊娠に至った13例のうち、7例が生産(胚移植後5例、自然妊娠2例)、1例が子宮外妊娠、5例が流産となった。MHO 療法の施行数は、生産に至った7例で9.1±4.4回、生産に至らなかった30例で9.2±7.8回であった。以上の結果から、MHO療法は不妊治療の転帰の改善に有効であると考えられた。運動した場合は主に骨格筋の血流が増加するが、MHO療法の場合は様々な臓器の血流が増加し、また血中の酸素濃度も増加する点が長所である。

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NEW
GnRHアンタゴニストIVF周期の黄体期を維持するためのGnRHアゴニスト:前方視的無作為化比較試験
GnRH agonists to sustain the luteal phase in antagonist IVF cycles: a randomized prospective trial

Fusi FM, Brigante CM, Zanga L, Mignini Renzini M, Bosisio C, Fadini R
Reprod Biol Endocrinol 2019年 17巻 1号 103〜103

GnRHアナログを用いた黄体補充には様々な用法用量が提案されている。本研究では、GnRHアンタゴニストショートプロトコールにおける黄体補充としてtriptorelin注射用製剤の単回ボーラス投与および隔日投与の追加効果を検討するため、2013年7月~2015年10月にイタリアの2施設において月経周期が規則的な40歳未満の女性1,367例を対象とする非盲検無作為化比較試験を行った。対象を無作為に3群に割り付けた。全例に周期3日目からrFSH 150~225UI/日を投与し、主席卵胞が13mmに到達した時点でGnRHアンタゴニストの投与を開始し、トリガーとしてrhCG 6,000UI またはhCG10,000UIを投与した。IVFを施行後、Day 3胚を移植した。黄体補充として、対照群にはP4 600mg/日を経腟投与した。隔日投与群にはP4 600mg/日に加え、移植日からtriptorelin0.1mgを隔日で計5回投与した。単回投与群にはP4600mg/日に加え、採卵6日後にtriptorelin 0.2mgを単回ボーラス投与した。1,344例(対照群520例、triptorelin 群824例)が試験を完遂した。triptorelin(隔日投与+単回投与)群は対照群と比べてhCG検査の陽性率が高く(33% vs 30.3%、有意差なし)、着床率(22. 15% vs 15. 6%、p<0. 01)、臨床妊娠率(29.8% vs 25.6%、p<0.01)、分娩率(27.9% vs 23.1%、p<0.01)が有意に高かった。隔日投与群と単回投与群の妊娠転帰に差はみられなかった。35歳未満(786例)、35歳以上(558例)の層別解析においても、triptorelin群は対照群と比べて着床率、臨床妊娠率、分娩率が有意に高かった。なお、卵巣過剰刺激症候群のリスク上昇はみられなかった。以上の結果から、GnRHアンタゴニストを用いたIVF周期の黄体補充としてtriptorelinの追加投与は、単回ボーラス投与と隔日投与のいずれも転帰の改善に有用であることが示唆された。

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原因不明不妊症患者のIUIにおける調節卵巣刺激としてのletrozole+ゴナドトロピンと比較したletrozoleのステップアッププロトコールの有効性についての前方視的無作為化比較試験
Prospective randomized trial comparing efficacy of letrozole step-up protocol with letrozole plus gonadotropins for
controlled ovarian stimulation and intrauterine insemination in patients with unexplained infertility

Kaur J, Suri V, Gainder S, Arora A
Arch Gynecol Obstet 2019年 300巻 6号 1767〜1771

原因不明不妊症に対するゴナドトロピンを用いた調節卵巣刺激とIUIは、妊娠率が高いものの、費用や注射の苦痛という欠点がある。また、適応外で使用される経口薬のletrozoleは、子宮内膜や頸管粘液に悪影響を及ぼさない点でクロミフェンに優り、単一卵胞を発育させることが知られているが、過剰排卵のための使用は限られている。本研究では、letrozole+ゴナドトロピンとletrozoleのステップアッププロトコールの有効性を比較するため、インドの1施設において原因不明不妊症カップル60組を対象とする3ヵ月間の無作為化比較試験を行った。ステップアップ群には周期2~3日目にletrozole 2.5mg/日を投与し、その後の3日間は2.5mg ずつ増量して5、7.5、10mg/日を投与した。hMG 併用群には周期2~3日目からletrozole2.5mg を1日2 回、計5 日間投与し、7 日目からhMG150IUを隔日で筋注内に投与した。両群とも主席卵胞が17mm を超えた時点でhCG 5,000IU を投与し、36時間後にIUI を行った。ステップアップ群28例(平均29.21±3.14歳)の計44サイクル、hMG 併用群30例(平均30.8±3.19歳)の計55サイクルを評価した。ステップアップ群は、hMG 併用群と比べ、16mm以上の卵胞の平均数が同等であり(1.74±0.83個 vs 1.94±0.68個、p =0.178)、排卵率が有意に低かったが[90.9%(40/44サイクル) vs100%(55/55サイクル)、p =0.022]、臨床妊娠率に有意差はみられず[10.7%(3/28例) vs 16.67%(5/30例)、p =0.707]、平均薬剤費が有意に低かった(Rs. 345.00vs Rs. 2,148.64、p < 0.0001)。hMG 併用群でのみ、卵巣過剰刺激1例、多胎妊娠1例が認められた。以上の結果から、letrozole のステップアッププロトコールはゴナドトロピンを併用しなくとも複数の卵胞を発育させることが可能で、薬剤費が安いことが示唆された。

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40歳以上の高齢女性におけるプロゲスチン併用卵巣刺激と低刺激の比較:後方視的コホート研究
Progestin-primed ovarian stimulation vs mild stimulation in women with advanced age above 40: a retrospective cohort study

Peng Q, Cao X, Wang J, Wang L, Xu J, Ji X, Liu S, Zhu J, Dong X
Reprod Biol Endocrinol 2019年 17巻 1号 91〜91

LH サージを抑えるプロゲスチン併用卵巣刺激(PPOS)法は、卵巣反応が正常および低い女性における有効性が示されているが、高齢女性への適用については検討されていない。本研究では、2016年4月~2019年1月に中国の1施設においてIVF/ICSI および凍結胚移植を施行した40歳以上の女性(169サイクル)を対象とする後方視的コホート研究を行い、より適格な卵子を採取するために用いられる低刺激法とPPOS 法の有効性を比較した。PPOS 法(47サイクル)では、周期3日目から経口ジドロゲステロン20mg/日とhMG 150~225IU/日を投与した。低刺激法(122サイクル)では、周期3日目から経口クロミフェン100mg/日とhMG 150~225IU/日を投与した。トリガーとしてhCG 5,000~10,000IU またはtriptoreline 200μg を投与し、34~36時間後に採卵した。凍結胚移植周期では、ホルモン補充、黄体補充を行い、胚を移植した。PPOS 群は低刺激群と比べて胞状卵胞数が有意に少なく、IVF の施行回数が多かったが、その他の患者特性に有意差はみられなかった。PPOS 群は低刺激群と比べて卵巣刺激期間に有意差はみられなかったものの、ゴナドトロピンの総投与量が有意に多く(2061.17±1254.63IU vs 1518.14±547.25IU、p <0.001)、早発LH サージの発生率が有意に低かった(2.1% vs12.3%、p =0.044)。キャンセル率、採卵数、成熟母子数、受精率、卵割率は両群で同等であったが、PPOS群は低刺激群と比べて胚の生存率が高く(73.55 ±36.58% vs 61.16±41.64%、p =0.095)、良好胚の割合が有意に高かった(50.08 ± 41.65%、33.29 ±39.32%、p = 0.015)。臨床妊娠率はPPOS 群で16.7%(3/18サイクル)、低刺激群で12.5%(7/56サイクル)と有意差はみられなかった。以上の結果から、PPOS 法は40歳以上の高齢女性においても実行可能であると考えられた。

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胚の非侵襲的選択:胚の質と生産の可能性を予測するための雌雄前核の発育動態の解析
Noninvasive embryo selection: kinetic analysis of female and male pronuclear development to predict embryo quality and
potential to produce live birth

Otsuki J, Iwasaki T, Enatsu N, Katada Y, Furuhashi K, Shiotani M
Fertil Steril, 2019年 112巻 5号 874〜881

生産に至る場合、胚の雌雄前核の大きさの差は前核核膜消失(PNMBD)までに徐々に小さくなることが報告されている。本研究では、前核の大きさの変化から正常な胚を非侵襲的に評価できるかを検討するため、2013年6月~2016年12月に日本の1施設においてタイムラスプ法で前核の動態を記録した40歳以下の女性の凍結単一胚盤胞移植213サイクル(IVF:101サイクル、ICSI:112サイクル)を対象とする後方視的コホート研究を行った。採卵周期では、アゴニストまたはアンタゴニストプロトコールとFSHによる卵巣刺激法を用いた。PNMBDの8時間前の雌性前核が雄性前核よりも大きかった胚(IVF:4個、ICSI:11個)はいずれも生産に至らなかった。一方、PNMBD の8時間前の雌性前核が雄性前核よりも小さかった胚のうち、IVFでは97 個中50 個(51.5%)、ICSI では101 個中34 個(33.7%)が生産に至った。生産に至った胚ではPNMBDの直前までに雌雄前核の大きさの差が有意に減少し、生産に至らなかった胚では減少しなかった。したがって、生産に至る正常な胚とは、PNMBD の直前における雌雄前核の大きさの差がカットオフ値(IVF:39.3μm2、ICSI:40.0μm2)を下回るか、またはこの差がPNMBD の直前と比べて8時間前で大きく、かつPNMBD の8時間前の雄性前核が雌性前核よりも大きいことと定義された。この定義に該当する正常な胚での生産率は、IVF では68.1%(47/69個)、ICSIでは 50.0%(32/64個)であった。一方、異常な胚での生産率はそれぞれ9.4%(3/32個)、4.2%(2/48個)であった。多重ロジスティック回帰分析において年齢、胚盤胞のグレード、ART の回数で調整しても、前核の評価はIVF での生産率(オッズ比26.5、95%信頼区間6.66~105、p <0.001)、ICSI での生産率(28.4、5.98~135、p <0.001)と有意に関連した。雌雄前核の非侵襲的評価は、aneuploidy の検査と同様に、生産の可能性が高い胚を選択できるものと考えられた。

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自己再生するヒト子宮内膜上皮オルガノイド
Self-renewing endometrial epithelial organoids of the human uterus

Fitzgerald HC, Dhakal P, Behura SK, Schust DJ, Spencer TE
Proc Natl Acad Sci U S A, 2019年 116巻 46号 23132〜23142

子宮内膜腺上皮は栄養膜細胞の分化や胎盤の発育の調節因子を分泌すると考えられているが、妊娠初期における役割については明らかにされていない。本研究では、子宮内膜生検検体から三次元子宮内膜上皮オルガノイド(EEO)を作製し、遺伝子発現の高解像度解析を行うとともに、E2やP4に対する反応性を調べた。EEO を培養し、Day4にE2 10nM を添加して2日間培養後、E2 10nM およびメドロキシプロゲステロン酢酸エステル(MPA)1μM を添加して6日間培養した。ヒト子宮内膜腺上皮に特異的に発現する転写因子(FOXA2)の陽性細胞数に対し、ホルモンの影響はみられなかった。一方、Day6における細胞増殖マーカー(Ki67)陽性細胞は対照群と比べてE2群で増加した。また、E2群では対照群と比べてE2受容体とP4受容体の陽性細胞が増加したが、E2とMPA の存在下で培養すると、これらの陽性細胞はDay12までに減少した。リアルタイム定量的PCR 法とbulk RNA‐ 塩基配列解析の結果、E2の存在下で発現が変化した遺伝子は繊毛の形成と運動および脱落膜化に関与するものであり、E2とMPA の存在下で発現が増加した遺伝子は炎症反応に関与するものであり、発現が減少した遺伝子はDNAの複製、細胞増殖、細胞周期、形態形成に関与するものであった。また、EEO には数種類の細胞(繊毛細胞、上皮細胞、分泌細胞、増殖細胞、幹細胞、非繊毛細胞)が認められ、ホルモンの存在下ではその種類と割合、遺伝子発現が変化した。遺伝子発現の変化は繊毛細胞でもっとも大きく、次に幹細胞で大きかった。さらに、リガンドと受容体の発現を解析した結果、子宮内膜腺上皮は着床前後に脱落膜化の過程にある間質細胞や他の細胞とのコミュニケーションを仲介する因子を産生することが示唆された。凍結保存が可能なEEO を用いることにより、子宮内膜機能不全の機序や、不妊および流産などの治療に対する反応の研究が進むものと考えられる。

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不妊治療と児の長期神経疾患罹患率
Infertility treatments and long-term neurologic morbidity of the offspring

Levin S, Sheiner E, Wainstock T, Walfisch A, Segal I, Landau D, Sergienko R, Levitas E, Harlev A
Am J Perinatol 2019年 36巻 9号 949〜954

児の神経学的転帰に及ぼす不妊治療の影響については見解が分かれている。本研究では、IVF または排卵誘発(OI)による児の長期神経疾患リスクを検討するため、1991~2014 年にイスラエルの1 施設で生まれた単胎児242,187例を対象とする集団ベースコホート研究を行った。237,863例(98.2%)が自然妊娠、2,603例(1.1%)がIVF、1,721例(0.7%)がOI による妊娠であった。最大18歳まで追跡した結果、神経疾患による入院率は、自然妊娠群の3.1%と比べ、IVF 群で3.7%(p =0.086)、OI 群で4.1%(p =0.022)と高かった。Kaplan‐Meier生存曲線で示した神経疾患による入院の累積ハザードは、IVF 群で最も高く、自然妊娠群で最も低かった(p <0.001)。疾患別では、注意欠陥/ 多動性障害(ADHD)および頭痛による入院率がOI 群で高く、睡眠障害による入院率がIVF 群で高かったが、自閉症および脳性麻痺による入院率は3群間で同等であった。母親の年齢、糖尿病、高血圧性障害、早産、出生体重で調整したWeibull 多変量解析の結果、IVF は児の神経疾患による入院の有意な独立危険因子であった(調整ハザード比1.40、95%信頼区間1.14~1.71)。一方、OI と神経疾患による入院に有意な関連はみられなかった(調整ハザード比1.17、95%信頼区間0.92~1.48、p =0.196)。不妊治療による児の神経疾患には複数の病態生理学的機序が関与している可能性があるが、その一つとしてはDNA メチル化や遺伝子発現などのエピジェネティックな変化が考えられる。ただし、この数年間で不妊治療は進歩しており、母親の特性が変わりつつあることから、不妊治療における児の神経疾患の傾向をさらに検討することが求められる。

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不妊治療と小児閉塞性睡眠時無呼吸のリスク-集団ベースコホート研究の結果
Fertility treatments and the risk of pediatric obstructive sleep apnea in the offspring-results from a population-based cohort study

Imterat M, Wainstock T, Sheiner E, Landau D, Walfisch A, Harlev A
Pediatr Pulmonol 2019年 54巻 10号 1534〜1540

不妊治療が周産期転帰に及ぼす影響は知られているが、児に対する長期的な影響は明らかにされていない。本研究では、1991年1月~2014年1月にイスラエルの1施設において単胎児242,187例を対象とする集団ベース後方視コホート研究を行い、IVF や排卵誘発(OI)による閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)のリスクを検討した。237,863例(98.2%)が自然妊娠、2,603例(1.1%)がIVF、1,721例(0.7%)がOI による妊娠であった。OI では、アロマターゼ阻害薬や選択的エストロゲン受容体モジュレーターの経口投与、またはゴナドトロピンの皮下投与を行い、トリガーとしてhCGを使用し、IUIまたはタイミング法を実施した。最大18歳まで追跡した結果、1,607例(0.7%)が入院を必要とするOSA を発症していた。入院した児の62.6%が男児、37.4%が女児であり、初回入院時の平均年齢は3.6歳であった。OSA による入院率は、自然妊娠群の0.7%と比べ、IVF 群で1.4%(調整ハザード比2.66、95%信頼区間1.92~3.68、p <0.001)、OI 群で1.2%(1.76、1.14~2.70、p = 0.010)と有意に高かった。Kaplan‐Meier 生存曲線で示した入院を必要とするOSAの累積発症率についても、自然妊娠群と比べてIVF群およびOI 群で有意に高かった(p <0.001)。交絡因子(妊娠期間、母親の年齢、喫煙、肥満、分娩様式、暦年、出生体重、児の性別、肥満)を考慮した多変量Cox 回帰分析の結果、いずれのモデルにおいても、IVF とOI は小児OSA の有意な独立関連因子であった。不妊治療を受けた女性の子宮環境が不良であることや、DNA メチル化の異常などのエピジェネティックな変化がリスク上昇の原因と考えられるが、発症機序や関連についてさらに研究する必要がある。

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予後良好患者における凍結単一胚移植の選択基準としてaneuploidyに関する着床前スクリーニングと形態の比較:多施設共同無作為化比較試験
Preimplantation genetic testing for aneuploidy versus morphology as selection criteria for single frozen-thawed embryotransfer in good-prognosis patients: a multicenter randomized clinical trial

Munné S, Kaplan B, Frattarelli JL, Child T, Nakhuda G, Shamma FN, Silverberg K, Kalista T, Handyside AH, Katz-Jaffe M, Wells D, Gordon T, Stock-Myer S, Willman S; STAR Study Group
Fertil Steril 2019年 112巻 6号 1071〜1079

着床前スクリーニング(PGT‐A)に次世代シークエンサー(NGS)が近年導入され、ゲノムのコピー数の解析における感度と解像度が向上した。本研究では、2014年10月~2016年12月に米国、カナダ、英国、オーストラリアの34施設でIVFを施行し、生検とガラス化保存が可能な胚盤胞を少なくとも2個得られた25~40歳の女性661例を対象とする無作為化比較試験(STAR試験)を行い、凍結単一胚移植のための胚の選択におけるNGSを用いたPGT‐Aの有用性を検討した。PGT‐A群330例、対照群331例に無作為に割り付けた。全例の胚盤胞を形態学的に評価し、さらにPGTA群には良好胚盤胞に対して生検とPGT‐Aも行った。PGT‐A 群では、解析した胚盤胞2,178個のうち939個(43.1%)がeuploidyであり、この割合は年齢の上昇に伴って低下した。主要評価項目である妊娠20週時の移植周期あたりの継続妊娠率は、PGT‐A 群で50.0%(137/274サイクル)、対照群で45.7%(143/313サイクル)と有意差がみられなかった。ITT集団の継続妊娠率もPGT‐A群で41.8%(138/330例)、対照群で43.5%(144/331例)と有意差はみられなかった。事後サブグループ解析の結果、35~40歳の女性の移植周期あたりの継続妊娠率は対照群の37.2%(54/145サイクル)と比べてPGT‐A群で50.8%(62/122サイクル)と有意に高かったが(p=0.0349)、ITT 集団の継続妊娠率はそれぞれ41.1%、35.7%と有意差がみられなかった。25~34歳の女性の移植周期あたりの継続妊娠率はPGT‐A 群で49.3%(75/152サイクル)、対照群で53. 0%(89/168サイクル)、ITT 集団の継続妊娠率も42.5%と50.3%であり、いずれも群間で有意差はみられなかった。以上の結果から、25~40歳の女性におけるPGT‐Aの有用性は裏付けられなかったが、35~40歳の女性ではPGT‐Aにより凍結単一胚移植後の転帰が改善する可能性が示唆された。

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ロングまたは超ロングプロトコールでのIVF-ETが成功しなかった女性に対する黄体期卵巣刺激で得られた胚の質の分析
Analysis of embryo quality with luteal phase ovarian stimulation after failed in vitro fertilization-embryo transfer with longor ultra-long protocol

Li D, Liu Q, Chen X, Zhou H, Chen L, Guo Y
J Gynecol Obstet Hum Reprod 2019年 48巻 7号 527〜529

卵胞ウェーブの理論によると、主席卵胞の排卵後の黄体期に他の卵胞が発育する可能性があるとされている。本研究では、黄体期卵巣刺激が胚の質に及ぼす影響を検討するため、2015年1月~2017年10月に中国の1施設においてGnRH アゴニストを用いたロングまたは超ロングプロトコールでのIVF‐ETを施行したものの、胚の質が不良であったために成功しなかった女性40例を対象とする臨床研究を行った。治療を次のように変更し、自然周期の採卵日から黄体期卵巣刺激としてゴナドトロピン225~300IU/日を投与し、成長ホルモン4~6IU/日、レトロゾール2.5mg/日を8日間投与した。3個の卵胞が18mm以上になった時点でGnRHアゴニスト0.1mg およびhCG 1,000IU を投与し、34時間後に採卵して凍結胚移植を行った。27例(平均35.27±5.74歳)では、ロングプロトコールの不成功時と比べて黄体期卵巣刺激後の受精率[63.89%(161/252 個) vs 51.20%(149/291 個)、p=0.003]および胚盤胞形成率[49.69%(80/161個) vs37.58%(56/149個)、p=0.032]が有意に上昇し、凍結胚移植後の移植周期あたりの臨床妊娠率が38.89%(7/18サイクル)であった。13例(平均31±4.12歳)でも、超ロングプロトコールの不成功時と比べて黄体期卵巣刺激後の受精率[64.65%(128/198個) vs 43.06%(62/144個)、p<0.001]および胚盤胞形成率[49.22%(63/128個) vs 32.26%(20/62個)、p=0.027]が有意に上昇し、凍結胚移植後の移植周期あたりの臨床妊娠率が60.00%(6/10サイクル)であった。なお、いずれの患者もD3良好胚の割合に治療間で有意差はみられなかった。GnRHアゴニストによる下垂体抑制の感受性は女性によって異なるため、ロングまたは超ロングプロトコールが成功しなかった場合は黄体期卵巣刺激が代替治療になると考えられた。

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