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弊社製品領域の最新情報を論文等から紹介しています。特定の薬剤/システムの処方/使用誘因あるいは企業の営利を企図するものではなく、
また国内での承認外の情報を一部含んでおりますがこれを推奨するものではありません。薬剤の使用にあたっては最新の添付文書をご参照ください。


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全胚凍結IVF周期の卵巣刺激:システマティックレビュー
Ovarian stimulation for freeze-all IVF cycles: a systematic review

Mizrachi Y, Horowitz E, Farhi J, Raziel A, Weissman A
Hum Reprod Update 2020年 26巻 1号 119〜136

新鮮胚移植周期と比べて凍結胚移植周期には利点があることから、全胚凍結IVF 周期が多く施行されるようになった。しかし、その到達目標や卵巣刺激法は確立されていない。本研究では、全胚凍結周期の卵巣刺激に関する様々な問題を明らかにするため、2000年1月~2019年1月に報告された文献のシステマティックレビューを行った。原著論文3,292件のうち69件(全胚凍結17件、卵子提供21件、凍結胚移植16件、新鮮胚移植15件)を対象とした。有効性と安全性のバランスを考慮すると、全胚凍結周期の採卵数が15~20個となるように卵巣刺激を行うべきである。卵胞発育の同期や治療スケジュールの調整のためには経口避妊薬を前投与してもよい。卵巣刺激は卵胞期初期に開始することが推奨されているが、将来的には全胚凍結周期の黄体期やランダムスタートの卵巣刺激も可能になると考えられる。全胚凍結周期の卵巣刺激に使用するゴナドトロピンの種類についてはデータが不十分である。ゴナドトロピンの投与量については個別に判断し、必要に応じた増量が可能である。全胚凍結周期の下垂体抑制法としてはGnRH アンタゴニストプロトコールが推奨され、トリガーとしてGnRH アゴニストとの併用が適している。GnRH アゴニストとhCG のダブルトリガーは卵子と胚の質を改善する可能性が示唆されているが、卵巣過剰刺激症候群のリスクがあるため、全胚凍結周期での使用についてはさらに検討する必要がある。全胚凍結周期では、トリガーの投与を2~3日遅らせ、採卵数を増やすことが可能である。全胚凍結周期での持続的なE2高値の影響を検討した質の高い研究はなく、質の低いエビデンスにおいて卵子や胚の質、凍結胚移植の転帰に対する持続的E2高値の悪影響は示されていない。卵胞期後期でのP4値の上昇はその後の凍結胚移植の転帰に悪影響を及ぼさないことが示唆されており、卵巣刺激時のP4値が上昇しても採卵や胚の凍結保存を中止するべきではないが、卵子や胚の質に及ぼす影響をさらに検討する必要がある。

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ビタミンD強化マーガリンを摂取した不妊症女性における出産の可能性:デンマークの集団ベースコホート研究の結果
Chances of live birth after exposure to vitamin D-fortified margarine in women with fertility problems:results from a Danish population-based cohort study

Jensen A, Nielsen ML, Guleria S, Kjaer SK, Heitmann BL, Kesmodel US
Fertil Steril 2020年 113巻 2号 383〜391

生殖年齢の女性の50%がビタミンD 欠乏症であり、ビタミンD 欠乏症は多嚢胞性卵巣症候群や子宮内膜症などと関連することが報告されている。デンマークでは、冬季の日照不足が原因のビタミンD 欠乏症対策として1962年から1985年5月31日までビタミンD(~50IU/100g)をマーガリンに添加することが義務付けられていた。本研究では、ビタミンD の栄養強化プログラムと不妊症女性の出産との関連を検討するため、1980年6月1日~1991年8月31日にデンマークで不妊症と診断された女性16,212例を対象とする集団ベースコホート研究を行った。診断時期が1980年6月1日~1985年5月31日(ビタミンD 強化期間:第1群)の6,313例(38.9%、年齢中央値28.1歳)、1985年6月1日~1986年8月31日(ビタミンD 強化の影響が残る期間:第2群)の1,404例(8.7%、28.9歳)、1986年9月1日~1991年8月31日(ビタミンD 強化の影響がない期間:第3群)の8,495例(52.4%、29.4歳)に対象を分けた。診断後12ヵ月以内の出産率は、第3群の8.7%と比べ、第1群で14.5%(調整オッズ比1.87、95% 信頼区間1.68~2.08)、第2 群で12.4%(1.52、1.27~1.81)と高かった。また、ビタミンD 強化期間では診断後12ヵ月以内の出産率が安定していたが、栄養強化プログラムの終了後に急速に低下し、その1年後からは緩やかに低下する傾向がみられた。なお、日照時間が長い4~9月は、日照時間が短い10~3月と比べ、診断後12ヵ月以内の出産率の調整オッズ比がわずかに高かったものの、ビタミンD 強化と出産率との関係に対し季節による大きな影響はみられなかった。診断後15ヵ月以内、18ヵ月以内の出産率についても、診断後12ヵ月以内の出産率と同様の結果が得られた。今後、出産率に対するビタミンD の作用機序を研究する必要がある。

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スウェーデンにおいてART妊娠と自然妊娠で生まれた単胎児の乳児期から青年期までの死亡率の比較
Mortality from infancy to adolescence in singleton children conceived from assisted reproductive techniques versus naturally conceived singletons in Sweden

Rodriguez-Wallberg KA, Lundberg FE, Ekberg S, Johansson ALV, Ludvigsson JF, Almqvist C, Cnattingius S, Iliadou AN
Fertil Steril 2020年 113巻 3号 524〜532

ART児の死亡リスクに関する研究は少なく、結果が異なっている。本研究では、1983~2012年にスウェーデンで生まれた単胎児のうち、先天奇形を除く2,847,108例を対象とする集団ベース前方視的コホート研究を行い、乳児期(1歳未満)および小児期(1~18歳)の死亡率を評価した。母親や児の特性に関する共変数の情報が得られた2,813,731例を最終的な解析対象とした。このうち43,320例(1.5%)がART 児であった。追跡期間中央値15.9 年において12,141例が死亡し、1万人‐ 年あたりの死亡率はART 児が4.17、自然妊娠児が3.22 であった。ART 児における1歳未満の死亡は114例(0.26%)であり、自然妊娠児と比べて死亡リスクが高く(調整ハザード比1.45、95%信頼区間1.19~1.77)、特に凍結胚移植でのリスクが高かった(2.30、1.46~3.64)。ART児における生後0~6日の死亡は63例であり、自然妊娠児と比べて死亡リスクが高く(1.33、1.01~1.74)、特に凍結胚移植でのリスク(2.34、1.31~4.18)、胚盤胞移植でのリスク(2.40、1.05~5.48)が高かった。ART 児における生後7~27日の死亡は23例であり、自然妊娠時と比べて、IVFでの死亡リスクが高かった(1.98、1.09~3.61)。ART 児における生後28~364日の死亡は28例であり、全体としてART 児と自然妊娠児の死亡リスクに有意差はみられなかったが、凍結胚移植でのリスクがART児で高かった(2.97、1.32~6.71)。ART児における1~18歳の死亡は35例(0.08%)であり、自然妊娠児と比べて死亡リスクの上昇はみられなかった(0.99、0.70~1.39)。以上の結果から、ART で生まれた単胎児は、生後早期の死亡リスクが高く、特に凍結胚移植での死亡リスクが生後1年まで高いことが示された。

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ヒューマンファクター:胚移植を行う医師の腕は周期転帰に有意な影響を及ぼすか?
The human factor: does the operator performing the embryo transfer significantly impact the cycle outcome?

Cirillo F, Patrizio P, Baccini M, Morenghi E, Ronchetti C, Cafaro L, Zannoni E, Baggiani A, Levi-Setti PE
Hum Reprod 2020年 35巻 2号 275〜282

卵巣刺激法の改善や胚培養技術の向上が進んだものの、ART の成功において胚移植が重要なステップであることに変わりはない。本研究では、胚移植を行う医師の腕や経験がARTの成功率に影響するかを検討するため、1996年1月~2016年12月にイタリアの1施設において32名の医師が施行したIVF/ICSI‐ 新鮮胚移植周期19,824サイクルを対象とする後方視的比較研究を行った。経腹超音波ガイド下でカテーテルの位置を確認しながら外筒を挿入し、胚を充填したソフトカテーテルを挿入して子宮内に初期胚または胚盤胞を移植した。胚移植の94.97%がこのソフトカテーテルシステムを使用した。医師32名が平均162ヵ月間に施行した胚移植は平均620±887回で、全体の非調整継続妊娠率は21.36%(8~29%)であった。ランダム切片モデルを用いたロジスティック回帰分析の結果、患者側の影響(年齢、FSH 基礎値、採卵数、受精率、移植胚数、胚のステージ)、施行年、医師の経験で補正した継続妊娠率に医師間で有意な異質性がみられたことから(p=0.0098)、患者側の影響を除いても医師の腕が継続妊娠率に影響を及ぼすと考えられた。継続妊娠率がもっとも低い医師では平均よりも約16%低く、もっとも高い医師では平均よりも約13%高かった。しかし、継続妊娠率に関与する可能性のある交絡因子のうち、医師全体の経験は有意な影響を示さなかった。医師が経験を積むことによる継続妊娠率への影響を個別に解析したところ、個人差が大きく(I2=44.5%、p =0.005)、全体として経験による改善の傾向は認められなかった。以上の結果から、医師の腕はART の転帰に重大な影響を及ぼす因子であることが示された。最初の研修を終えると、医師自身の胚移植操作を見直す機会が少ないことから、再研修や標準法の再評価、デジタルシミュレータの使用が胚移植の習熟に役立つものと考えられる。

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MEIOSINは哺乳類の生殖細胞における有糸分裂から減数分裂へのスイッチを指示する
MEIOSIN directs the switch from mitosis to meiosis in mammalian germ cells

Ishiguro KI, Matsuura K, Tani N, Takeda N, Usuki S, Yamane M, Sugimoto M, Fujimura S, Hosokawa M, Chuma S, Ko MSH, Araki K, Niwa H
Dev Cell 2020年 52巻 4号 429〜445

哺乳類の生殖細胞の減数分裂開始にはレチノイン酸に応答して発現するSTRA8が重要な因子であると考えられている。しかし、STRA8の明確な役割は明らかにされていない。本研究では、減数分裂開始の分子機序を解明するため、STRA8と相互作用する生殖細胞特異的因子を同定し、その機能を検討した。マウス精巣のクロマチン抽出物から、免疫沈降法により得られたSTRA8と複合体を形成するタンパク質をMEIOSIN と命名した。MEIOSIN はhelixloop‐helix 構造とHMG ボックスドメインを持つDNA 結合タンパク質と推定された。免疫染色の結果、MEIOSINは雌雄生殖細胞の第一減数分裂前期への移行時にSTRA8とともに一過性に発現していた。MEIOSIN 遺伝子ノックアウト(KO)マウスは正常に発育したものの、精巣が萎縮し、精母細胞様細胞の減数分裂開始および精子形成がみられず、STRA8のほとんどが核内へ移行せずに細胞質に存在した。また、MEIOSIN 遺伝子KO マウスの精母細胞様細胞は、細胞周期を停止することなく、有糸分裂を開始した。トランスクリプトーム解析の結果、STRA8遺伝子KO マウスと比べ、MEIOSIN 遺伝子KO マウスの精巣では減数分裂関連遺伝子の発現が抑制されていた。雄の胎仔マウスに対し、生殖細胞の減数分裂開始前からレチノイン酸合成阻害薬を連日投与したところ、精巣のMEIOSIN とSTRA8の発現が抑制され、MEIOSIN はSTRA8とは無関係にレチノイン酸に応答することが明らかになった。さらに、クロマチン免疫沈降法で解析した結果、MEIOSIN‐STRA8複合体は減数分裂関連遺伝子と結合し、これらの転写を活性化すると考えられた。以上の結果から、雌雄の生殖細胞においてMEIOSIN はSTRA8とともに有糸分裂から減数分裂へのスイッチを指示する中心的な役割を果たしていることが示唆された。

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乳癌女性における妊孕性温存と着床前スクリーニング
Fertility preservation and preimplantation genetic assessment for women with breast cancer

Sciorio R, Anderson RA
Cryobiology 2020年 1巻 92号 1〜8

生殖年齢の女性において最も多い癌は乳癌である。癌治療に使用される化学療法薬は、卵胞の発育抑制による無月経や、原始卵胞プールの枯渇による早発卵巣不全を誘発する恐れがある。癌治療の開始前に施行する妊孕性温存法としては、卵巣刺激により得られた卵子または胚の凍結保存がもっとも確立された選択肢である。この方法には少なくとも2週間かかるが、ランダムスタートプロトコールを用いることで癌治療の延期を最短にできる。ホルモン感受性の癌患者においては、卵巣刺激によるE2値の上昇がリスクとなるが、アロマターゼ阻害薬はこのリスクが小さく、卵巣反応や卵子の質に悪影響を及ぼすことはない。しかし、卵子を凍結保存した場合、卵子の生存率は癌患者と妊孕性が低い女性で同等であるものの、着床率、継続妊娠率、生産率は癌患者で低いと報告されている。凍結保存卵子の融解後に受精し妊娠へと至るためには、採卵数と凍結保存卵子数が重要である。また、癌患者は良好胚が少ないが、胚を凍結保存した場合の妊娠転帰は非癌患者のIVF 後と同等であることが報告されている。若い乳癌女性には卵巣組織凍結保存の選択肢もあり、癌治療を延期せずに、年齢に応じた原始卵胞を残すことが可能である。なお、BRCA1変異およびBRCA2変異のキャリアの多くが35歳までに乳癌と診断されており、子孫への遺伝を回避するためには着床前スクリーニング(PGT-M)が有効な選択肢である。ただし、PGT-Mによる胚の選択では、BRCA 変異のキャリアの年齢や採卵数によって移植可能な胚が減少することから、PGT-Mの適用が望ましいとされる対象は若い乳癌患者であると考えられる。なお、PGT-M を用いた生殖に関する意思決定は、心理的な影響が大きく、長期にわたることから、患者のカウンセリングが極めて重要である。

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aneuploidyに関する着床前スクリーニング:胚のaneuploidyによる不育症患者または反復着床不全患者における生産率の比較
Preimplantation genetic testing for aneuploidy: a comparison of live birth rates in patients with recurrent pregnancy loss due to embryonic aneuploidy or recurrent implantation failure

Sato T, Sugiura-Ogasawara M, Ozawa F, Yamamoto T, Kato T, Kurahashi H, Kuroda T, Aoyama N, Kato K, Kobayashi R, Fukuda A, Utsunomiya T, Kuwahara A, Saito H, Takeshita T, Irahara M
Hum Reprod 2019年 34巻 12号 2340〜2348

近年、着床前スクリーニングの方法が改善され、予後良好な一部の不妊女性においてPGT‐Aの使用により生産率が改善したことが複数の無作為化比較試験で報告されている。しかし、すべての不妊女性に対するPGT‐Aの使用は推奨されていない。本研究では、胚のaneuploidyによる不育症(RPL)および反復着床不全(RIF)の女性の生産率に対するPGT‐A の影響を検討するため、2017年1月~2018年6月に日本の4施設において35~42歳のRPL 79例、RIF92例を対象とする前方視的パイロット研究を行った。年齢や卵巣予備能に応じて卵巣刺激プロトコールを選択し、採卵、ICSI、単一凍結胚盤胞移植を施行した。RPLの41例、RIFの42例にPGT‐Aを行い、euploidyまたはモザイクの疑いがあるeuploidy のうち、形態学的に良好な胚盤胞を移植した。対照群には形態学的に良好な胚盤胞を移植した。主要評価項目の患者あたりの生産率は、RPLのPGT‐A群で26.8%、対照群で21.1%、RIF のPGT‐A 群で35.7%、対照群で26.0%と群間で有意差はみられなかった。臨床妊娠あたりの流産率についても、RPL(14.3% vs20.0%)、RIF(11.8% vs 0%)の群間で有意差はみられなかった。しかし、PGT‐A 群は対照群と比べて胚移植あたりの生産率が有意に高く(RPL:52.4% vs 21.6%、p =0.028、RIF:62.5% vs 31.7%、p=0.016)、生化学的妊娠あたりの生化学的妊娠喪失率が有意に低かった(RPL:12.5% vs 45.0%、p =0.03、RIF:10.5% vs 40.9%、p=0.04)。また、RPL はRIFと比べて胚盤胞のダブルトリソミーが多い傾向を示したが、染色体異常の分布に有意差はみられなかった。以上の結果から、RPLとRIFの女性にPGT‐Aを施行しても患者あたりの生産率は改善しないが、PGT‐Aを施行しない場合と同等の生産率を達成するために必要な胚移植数が減少することが示唆された。

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IVF/ICSI周期の黄体補充におけるGnRHアゴニスト単回投与の影響:無作為化比較試験のメタアナリシス
Administration effects of single-dose GnRH agonist for luteal support in females undertaking IVF/ICSI cycles:a meta-analysis of randomized controlled trials

Song M, Liu C, Hu R, Wang F, Huo Z
Exp Ther Med 2020年 19巻 1号 786〜796

先行のシステマティックレビューにおいてGnRH アゴニスト単回投与の追加が黄体補充の改善に有益である可能性が報告されている。また、胚移植時のGnRH アゴニスト単回投与が子宮内膜調整後の妊娠率を改善したことや、GnRH アゴニストの存在下で動物の胚の発育が促進されたことも観察されている。本研究では、2018年5月までに報告されたIVF/ICSI 周期の黄体補充に関する無作為化比較試験8件のメタアナリシスを行い、GnRH アゴニスト単回投与の追加が妊娠転帰に及ぼす影響を検討した。卵巣刺激プロトコールとして、8件中3件がGnRH アゴニストロングプロトコール、4件がGnRH アンタゴニストプロトコール、1件が両方のプロトコールを使用していた。全例に通常の黄体補充としてプロゲステロンを単独で、またはエストラジオールやhCG と併用して投与していた。黄体補充に使用するGnRH アゴニストはIVF/ICSI の5~6日後に単回投与していた。試験間の異質性の原因である1 件を除外したメタアナリシスの結果、GnRH アゴニスト追加投与群は対照群と比べて胚移植あたりの継続妊娠率または生産率(37.5% vs 30.03%、p= 0.002)、胚移植あたりの臨床妊娠率(41.95% vs32.92%、p =0.001)、妊娠あたりの多胎妊娠率(32.82%vs 19.17%、p=0.020)が有意に高く、臨床流産率に有意差はみられなかった(14.46% vs 16.90%、p =0.790)。サブグループ解析の結果、GnRH アゴニストロングプロトコールの妊娠転帰に群間で有意差はみられなかったが、GnRH アンタゴニストプロトコールでは対照群と比べてGnRH アゴニスト追加投与群の継続妊娠率または生産率、臨床妊娠率、多胎妊娠率が有意に高かった。以上の結果から、IVF/ICSI および単一胚移植を施行する女性の黄体補充としてGnRH アゴニスト単回投与は理想的な選択肢である可能性が示唆された。

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軽度高気圧酸素は不妊治療の転帰を改善する
Mild hyperbaric oxygen improves the outcome of infertility treatment

Yoshikawa F, Netsu Y, Shimizu T, Ishihara A
The journal of Reproductive Medicine 2019年 64巻 9-10号 339〜345

不妊女性のうち、特に30~40代の一部の女性は、子宮や卵巣の代謝が低いために着床しない場合がある。低代謝の原因と考えられる酸素供給および血流の減少には軽度高気圧酸素(MHO)療法が有効である。本研究では、日本において5回を超える胚移植を受けたが生産に至らなかった難治性不妊女性37例(平均39.3±3.7歳)にMHO 療法を行い、臨床妊娠率と生産率に及ぼす影響を評価した。MHO 療法の施行期間中に自然周期32サイクル、卵巣刺激周期62サイクルを行った。自然周期でIVF を施行する場合は、卵巣刺激をしないか、またはクロミフェンを投与した。卵巣刺激周期では、GnRH アゴニストまたはアンタゴニストプロトコールにおいてhMG を用いた卵巣刺激を行った。トリガーとしてGnRH アゴニストまたはhCG を投与し、IVF/ICSI の2日後また5日後に胚移植を行った。MHO 療法の条件は、酸化ストレスが少ない1,266hPa、36%酸素とし、初回20分、それ以降は1日50分を 胚移植まで週1回と、可能な限り胚移植日の朝に施行した。MHO 療法の開始前の臨床妊娠率は全体で4.9%(18/368サイクル)、自然周期(141サイクル)で5.7%、卵巣刺激周期(227サイクル)で4.4%であったが、MHO 療法の開始後はそれぞれ13.8%(13/94サイクル)、25.0%、8.1%に上昇した。臨床妊娠に至った13例のうち、7例が生産(胚移植後5例、自然妊娠2例)、1例が子宮外妊娠、5例が流産となった。MHO 療法の施行数は、生産に至った7例で9.1±4.4回、生産に至らなかった30例で9.2±7.8回であった。以上の結果から、MHO療法は不妊治療の転帰の改善に有効であると考えられた。運動した場合は主に骨格筋の血流が増加するが、MHO療法の場合は様々な臓器の血流が増加し、また血中の酸素濃度も増加する点が長所である。

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GnRHアンタゴニストIVF周期の黄体期を維持するためのGnRHアゴニスト:前方視的無作為化比較試験
GnRH agonists to sustain the luteal phase in antagonist IVF cycles: a randomized prospective trial

Fusi FM, Brigante CM, Zanga L, Mignini Renzini M, Bosisio C, Fadini R
Reprod Biol Endocrinol 2019年 17巻 1号 103〜103

GnRHアナログを用いた黄体補充には様々な用法用量が提案されている。本研究では、GnRHアンタゴニストショートプロトコールにおける黄体補充としてtriptorelin注射用製剤の単回ボーラス投与および隔日投与の追加効果を検討するため、2013年7月~2015年10月にイタリアの2施設において月経周期が規則的な40歳未満の女性1,367例を対象とする非盲検無作為化比較試験を行った。対象を無作為に3群に割り付けた。全例に周期3日目からrFSH 150~225UI/日を投与し、主席卵胞が13mmに到達した時点でGnRHアンタゴニストの投与を開始し、トリガーとしてrhCG 6,000UI またはhCG10,000UIを投与した。IVFを施行後、Day 3胚を移植した。黄体補充として、対照群にはP4 600mg/日を経腟投与した。隔日投与群にはP4 600mg/日に加え、移植日からtriptorelin0.1mgを隔日で計5回投与した。単回投与群にはP4600mg/日に加え、採卵6日後にtriptorelin 0.2mgを単回ボーラス投与した。1,344例(対照群520例、triptorelin 群824例)が試験を完遂した。triptorelin(隔日投与+単回投与)群は対照群と比べてhCG検査の陽性率が高く(33% vs 30.3%、有意差なし)、着床率(22. 15% vs 15. 6%、p<0. 01)、臨床妊娠率(29.8% vs 25.6%、p<0.01)、分娩率(27.9% vs 23.1%、p<0.01)が有意に高かった。隔日投与群と単回投与群の妊娠転帰に差はみられなかった。35歳未満(786例)、35歳以上(558例)の層別解析においても、triptorelin群は対照群と比べて着床率、臨床妊娠率、分娩率が有意に高かった。なお、卵巣過剰刺激症候群のリスク上昇はみられなかった。以上の結果から、GnRHアンタゴニストを用いたIVF周期の黄体補充としてtriptorelinの追加投与は、単回ボーラス投与と隔日投与のいずれも転帰の改善に有用であることが示唆された。

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