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最新学術情報

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弊社製品領域の最新情報を論文等から紹介しています。特定の薬剤/システムの処方/使用誘因あるいは企業の営利を企図するものではなく、
また国内での承認外の情報を一部含んでおりますがこれを推奨するものではありません。薬剤の使用にあたっては最新の添付文書をご参照ください。


NEW
IVF/ICSIを開始する女性の卵巣予備能検査に基づいて個別化したFSH投与量:多施設共同試験と費用対効果分析
Individualized FSH dosing based on ovarian reserve testing in women starting IVF/ICSI: a multicentre trial and cost-effectiveness analysis

van Tilborg TC, Oudshoorn SC, Eijkemans MJC, Mochtar MH, van Golde RJT, Hoek A, Kuchenbecker WKH, Fleischer K, de Bruin JP, Groen H, van Wely M, Lambalk CB, Laven JSE, Mol BWJ, Broekmans FJM, Torrance HL, OPTIMIST study group
Hum Reprod 2017年 32巻 12号 2485〜2495

IVF/ICSI周期のFSH投与量の調節には卵巣予備能検査が利用されることが多いが、予後不良を含めた幅広い女性に適用したエビデンスや費用対効果分析は報告されていない。本研究では、2011年5月~2014年5月にオランダでIVF/ICSIを初めて施行した44歳未満の女性1,515例(無作為化比較試験2件の参加者を含む)を対象とする多施設共同前方視的コホート研究を行い、FSH投与量の個別化による生産率や費用対効果の改善を検討した。患者の内訳は、AFC11個未満が511例(33.7%)、11~15個が483例(31.9%)、15個超が521例(34.4%)であった。FSH投与量は、AFC0~7個では450IU/日、8~10個では225IU/日、15個超では100IU/日、11~15個および標準治療では150IU/日とした。主要評価項目は無作為化後18ヵ月以内の生産に至る累積継続妊娠率とした。薬剤費とその他の費用はオランダの2015年の基準で算出した。生産に至る累積継続妊娠率は、個別化治療で56.3%(420/747例)、標準治療で58.2%(447/769例)と有意差がみられなかった(リスク差-0.019、95%信頼区間-0.06~0.02)。個別化治療と標準治療の初回治療における平均採卵数(8.8個 vs 10.0個、p<0.001)、低反応率(29.6% vs 25.7%、p=0.04)、過剰反応率(12.4% vs 19.2%、p<0.001)に有意差がみられたが、新鮮胚移植または凍結胚移植での生産率は同等であった(28.9% vs 30.7%、p=0.32)。AMH値に基づいてFSH投与量を個別化した場合も結果は同様であった。個別化治療は標準治療と比べて18ヵ月間の1例あたりの平均費用が€275高かったが(€5,215 vs €4,940)、軽症または中等症の卵巣過剰刺激症候群の治療費が€35低かった(€53 vs €88)。生産1件あたりの支払い意思額別にみた個別化治療の受容可能性は最大20%であった。以上の結果から、生産率の改善や費用の削減に至らないAFCのみに基づく個別化治療を推進するべきではないと考えられた。

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NEW
IVF周期のFSH開始投与量を個別化するための卵巣予備能指標に基づいたノモグラムの開発
Development of a nomogram based on markers of ovarian reserve for the individualisation of the follicle-stimulating hormone starting dose in in vitro fertilisation cycles

Marca AL, Papaleo E, Grisendi V, Argento C, Giulini S, Volpe A
BJOG 2012年 119巻 10号 1171〜1179

卵巣反応の診断に有効なAFCを用いた卵巣刺激アルゴリズムが報告されているが、新しい指標のAMH値は卵巣反応の予測においてより好ましいとされている。本研究では、AMH値を取り入れたFSH開始投与量のノモグラムを開発するため、2005~2010年にイタリアの1施設において、IVF/ICSIを初めて施行した40歳以下の女性346例(平均35.1±3.3歳)を対象とするコホート研究を行った。ロング法においてrFSH 225IU/日を投与し、5~6日目の卵巣反応に応じて投与量を調節した。卵胞が18mm以上に到達した時点でトリガーのhCG 10,000IUを投与した。年齢、BMI、喫煙、Day3のFSH値およびAMH値を変数とする多重回帰分析の結果、年齢(p=0.009)、FSH値(p=0.02)、AMH値(p<0.0001)が、FSH開始投与量の1IUあたりの採卵数と有意に関連した。これら3つの指標を用いたところ、卵巣感受性の変動の約30%を説明できた。本研究の採卵数の平均値および中央値が9個であったことから、最適な採卵数を9個としてノモグラムを構築し、346例のFSH開始投与量を算出した。その結果、FSH開始投与量が225IU/日未満と予測された女性の割合は全体で29.7%、35歳以下で55.1%、35歳超で25.9%であった。例えば、AMH値が4ng/mL、FSH値が4IU/Lの30歳女性におけるFSH開始投与量は、152IU/日と算出された。一方、年齢とAMH値の2つの指標を用いたノモグラムは、3つの指標を用いたノモグラムと比べて確度が低かったものの、採血の時期を問わないところにメリットがある。以上の結果から、FSH開始投与量の個別化において、年齢、FSH値、AMH値に基づくノモグラムは、時間がかからず、日常の臨床診療で容易に使用できると考えられた。

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ARTにおける様々な卵巣刺激プロトコールのトリガーから採卵までの間隔:後方視的研究
The ovulation trigger-OPU time interval of different ovarian protocols in ART: a retrospective study

Shen X, Long H, Guo W, Xie Y, Gao H, Zhang J, Wang Y, Lyu Q, Kuang Y, Wang L
Arch Gynecol Obstet 2020年 302巻 2号 519〜527

ART の転帰はトリガーから採卵までの間隔によって異なることが知られているが、卵巣刺激プロトコール別の最適な間隔は明らかにされていない。本研究では、各プロトコールのトリガーから採卵までの間隔が卵子および妊娠の転帰に及ぼす影響を検討するため、2013年1月~2018年7月に中国の1施設においてIVF/ICSI を受けた40歳未満の卵巣予備能が正常な女性4,673例を対象とする後方視的研究を行った。819例にロングプロトコール、1,703例にショートプロトコール、1,627例に低刺激プロトコール、524例にアンタゴニストプロトコールが施行された。いずれのプロトコールでも、主席卵胞3個が18mm 以上または主席卵胞1個が20mm 以上に到達した時点でトリガーのtriptorelinやhCG を投与し、採卵した。IVF/ICSI で得られた良好胚を新鮮胚移植または凍結胚移植に用いた。ロジスティック回帰分析の結果、主要評価項目の成熟卵子の割合が80%を超える周期と関連する因子は、胞状卵胞数、ゴナドトロピンの投与期間、トリガーから採卵までの間隔、プロトコールであった。成熟卵子の割合が80%を超えるためのトリガーから採卵までの間隔は、ショートプロトコールの36.0~37.7時間、低刺激プロトコールの34.1~35.5時間、アンタゴニストプロトコールの34.5~36.3時間と比べ、ロングプロトコールで35.0~39.7時間と長かった。ロングプロトコールの場合のみ、トリガーから採卵までの間隔は胚移植あたりの生産率(調整オッズ比1.196、95%信頼区間1.045~1.368、p = 0.009)、累積生産率(1.360、1.156~1.549、p =0.020)と正の相関を示した。ロングプロトコールでは、調節卵巣刺激の前周期からGnRH アゴニストを投与して下垂体を抑制し、ショート・アンタゴニストプロトコールよりも下垂体抑制期間が長いことから、トリガーから採卵までの最適な間隔も異なるものと考えられる。

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IVF-新鮮胚移植周期における黄体補充でのプロゲステロンの短期投与と長期投与の比較:システマティックレビューとメタアナリシス
Short versus extended progesterone supplementation for luteal phase support in fresh IVF cycles:a systematic review and meta-analysis

Watters M, Noble M, Child T, Nelson S
Reprod Biomed Online 2020年 40巻 1号 143〜150

IVF- 新鮮胚移植周期におけるプロゲステロンの投与の重要性については見解が一致しているものの、黄体補充の期間には違いがみられ、クリニックの大半が妊娠初期にはプロゲステロンの投与を継続している。本研究では、2019年1月までに報告されたIVF- 新鮮胚移植周期での黄体補充に関する無作為化比較試験のうち、プロゲステロンの短期投与(早期中止)と長期投与を比較した7件(1,627例)のメタアナリシスを行い、妊娠転帰への影響を検討した。黄体補充の期間は、早期中止群で妊娠4~7週まで、長期投与群で妊娠6~12週までであった。解析対象全体の生産率は672/830例(3件)、継続妊娠率は1,351/1,627 例(7 件)、流産率は178/1,627 例(7件)であった。生産率は、早期中止群で328/418例(78.5%)、長期投与群で344/412例(83.5%)と差がみられなかった(リスク比0.94、95%信頼区間0.88~1.00、p =0.07、I2=0%)。継続妊娠率は、早期中止群で670/818例、長期投与群で681/809例と有意差がみられなかった(0.98、0.91~1.05、p =0.49、I2=68%)。早期中止群のプロゲステロン中止時期で層別化したサブグループ解析の結果、hCG 検査陽性確定日に早期中止した5件(0.93、0.83~1.06、p =0.27、I2=73%)、妊娠5~7週の臨床妊娠確定日に早期中止した2件(1.01、0.97~1.06、p =0.55、I2=0%)においても、継続妊娠率に群間で有意差はみられなかった。流産率は、早期中止群で86/818例、長期投与群で92/809例と有意差がみられなかった(0.91、0.69~1.20、p =0.52、I2=0%)。以上の結果から、新鮮胚移植後の黄体補充としてプロゲステロンを長期投与しなくてもよく、hCG検査で最初に陽性となった時点で中止できる可能性や、早期中止が臨床転帰に悪影響を及ぼさない可能性が示唆された。

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黄体機能不全によるIVFの初回不成功後のGnRHアゴニストの反復投与と単回投与の比較:無作為化比較試験
Multiple-dose versus single-dose gonadotropin-releasing hormone agonist after first in vitro fertilization failure associated with luteal phase deficiency: a randomized controlled trial

Qu D, Li Y
J Int Med Res 2020年 48巻 6号 1〜11

GnRH アゴニストは、黄体、子宮内膜、胚のレベルでの有用性が示唆されているが、黄体補充での適正使用はまだ決定されていない。本研究では、2013年1月~2016年1月に中国の1施設において、黄体機能不全(通常の黄体補充を受け、採卵日から14 日後の血清P4 濃度が15ng/mL 未満)のため初回IVF が成功しなかった22~40歳の女性80例を対象とする無作為化比較試験を行い、2回目のIVF での黄体補充としてGnRH アゴニストの反復投与と単回投与の有効性および安全性を比較した。rFSH およびhMG を用いた調節卵巣刺激後、トリガーのhCG 10,000IU を投与し、採卵後にIVF/ICSI を行った。全例に、通常の黄体補充としてP4腟ゲルとジドロゲステロン錠を採卵日から新鮮胚移植後14日目まで投与した。また、対象を無作為に2 群(各群40 例)に割り付け、GnRH アゴニスト0.1mg/ 日を採卵日から14日間(反復投与群)、または0.1mg を採卵日から6日後(単回投与群)に追加投与した。反復投与群は単回投与群と比べて主要評価項目の妊娠率(67.5% vs 42.5%、p = 0.025)、臨床妊娠率(50.0% vs 22.5%、p = 0.011)、生産率(42.5% vs 20.0%、p =0.030)が有意に高く、胚移植から14 日後の血清P4 濃度(35.9 ± 6.2 vs 21.4 ±10.9ng/mL、p <0.001)も有意に高かった。生産に至った女性(反復投与群17例、単回投与群8例)の早産率(5.9%vs 12.5%)、低出生体重児出産率(5.9% vs 12.5%)に群間で有意差はみられなかった。児の2歳時における運動、認知、言語、行動の発育についても、群間で有意差はみられなかった。以上の結果から、黄体機能不全のため初回IVF が成功しなかった女性では、黄体補充にGnRH アゴニストの連日投与を追加することにより、安全性プロファイルに影響することなく妊娠転帰が改善する可能性が示唆された。

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子宮腺筋症合併不妊女性のIVF/ICSIでの累積生産率に対するGnRHアゴニスト前治療の影響:後方視的コホート研究
Impact of gonadotropin-releasing hormone agonist pre-treatment on the cumulative live birth rate in infertile women with adenomyosis treated with IVF/ICSI: a retrospective cohort study

Chen M, Luo L, Wang Q, Gao J, Chen Y, Zhang Y, Zhou C
Front Endocrinol (Lausanne) 2020年 11巻 318〜318

子宮腺筋症に対しGnRHアゴニストを長期投与した不妊女性において、凍結胚移植の転帰が有意に改善したと報告されている。一方、新鮮胚移植後の妊娠率はGnRHアゴニスト前治療の有無で差がなかったと報告されている。本研究では、子宮腺筋症に対するGnRH アゴニスト前治療がIVF/ICSIでの累積生産率に及ぼす影響を検討するため、2009年1月~2018年6月に中国の1施設においてIVF/ICSI を施行した子宮腺筋症女性374例(477サイクル)を対象とする後方視的コホート研究を行った。患者を子宮腺筋症の前治療群と対照群に分けた。前治療群では卵胞期早期にtriptorelin 3.75mg を28日ごとに最大3回まで投与した。前治療の最終投与の28日後から、または対照群の前周期の黄体期中期からGnRH アゴニストロングプロトコールを開始し、14日後からrFSH 150~300IU を投与し、トリガーとしてhCG 250mg を投与した。黄体補充としてプロゲステロン40mg/ 日を筋肉内に投与した。新鮮胚移植後の生産率は、前治療群の21.20%(11/52サイクル)と比べ、対照群で37.7%(61/162サイクル)と有意に高かったが(p=0.028)、年齢、胞状卵胞数、子宮内膜厚、採卵数、成熟卵数、受精卵数、生存胚数、良好胚数で調整後は有意差がみられなかった(調整オッズ比1.966、95%信頼区間0.9~4.296、p =0.09)。新鮮胚移植・凍結胚移植後の累積生産率も、前治療群の27.90%(31/111サイクル)と比べ、対照群で40.50%(121/299サイクル)と有意に高かったが(p=0.019)、交絡因子で調整後は有意差がみられなかった(1.361、0.802~2.309、p = 0.254)。以上の結果から、子宮腺筋症に対するGnRH アゴニスト前治療はGnRH アゴニストロングプロトコールを用いた新鮮胚移植周期の生産率および累積生産率を改善しないことが示された。GnRHアゴニストは子宮腺筋症のサイズを減少させるが、その効果は調節卵巣刺激後のホルモン濃度の上昇により相殺されると考えられる。

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反復着床不全の女性から採取した子宮内膜細胞外小胞は胚の発育と浸潤を抑制する
Endometrial extracellular vesicles from women with recurrent implantation failure attenuate the growth and invasion of embryos

Liu C, Yao W, Yao J, Li L, Yang L, Zhang H, Sui C
Fertil Steril 2020年 114巻 2号 416〜425

IVF での着床不全の3分の2は子宮内膜因子が原因とされており、反復着床不全(RIF)の女性と健康な女性の子宮内膜遺伝子プロファイルは異なることが報告されている。また、細胞間コミュニケーションの役割を果たす細胞外小胞(EV)は、インプランテーションウインドウ(WOI)の時点の子宮液から検出されている。本研究では、RIF患者から採取した子宮内膜EVによる胚の発育と浸潤への影響をin vitro で検討した。40歳未満のRIF 患者10例、過去2年以内に自然妊娠で出産したfertile(FER)な女性7例から子宮内膜組織を採取し、WOI の条件で子宮内膜細胞から分泌されるEVを分離した。RIF-EV およびFER-EV の多くは、サイズが100nm 以内で、二重膜を有し、EV 蛋白質マーカーのTSG101、Alix、CD9を発現していた。2細胞期のマウス胚と共培養したところ、12時間以内にRIF-EV およびFER-EV が胚に取り込まれた。共培養後の胚盤胞率は、RIF-EV 濃度が0μg/mLで51.6%、5μg/mL で35%、10μg/mL で38.1%、20μg/mL で32.9%であり、5μg/mL 以上ではFER-EV と共培養した場合に比べて有意に低かった(p <0.05)。ハッチング率と胚盤胞の総数についても、RIF-EV 濃度が10μg/mL、20μg/mLの場合、FER-EVと共培養した場合に比べて有意に低かった(p <0.05)。さらに、共培養後のハッチング胚を用いて細胞浸潤を調べたところ、RIF-EVとの共培養で得られたハッチング胚は、FER-EV と共培養したハッチング胚に比べて浸潤率が有意に低かった(30% vs 73.7%、p <0.05)。以上の結果から、RIF 患者の子宮内膜EV は胚の発育と浸潤を抑制することが示唆された。

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凍結胚移植自然周期でのhCGの追加投与は周期転帰を改善する:後方視的コホート研究
Natural frozen embryo transfer with hCG booster leads to improved cycle outcomes: a retrospective cohort study

Reichman DE, Stewart CR, Rosenwaks Z
J Assist Reprod Genet 2020年 37巻 5号 1177〜1182

凍結胚移植自然周期(nFET)での黄体補充にはプロゲステロン(P4)が使用されてきたが、LH サージ後のhCG 追加投与による有益性もわずかに報告されている。本研究では、P4のみの黄体補充と比べてhCGの追加投与がnFETの妊娠転帰に及ぼす影響を検討するため、2017~2018年に米国の1施設においてPGT-A で判定した単一胚盤胞を用いてnFET を初めて施行した女性529例を対象とする後方視的コホート研究を行った。子宮因子による不妊は除外した。全例とも、胚移植日の夜からP4経腟剤の投与を開始した。146例(平均37.58±3.76歳)がLH サージの翌日にhCG(2,500IU、3,300IU、5,000IU、10,000IU)の単回ボーラス投与を受けた(追加投与群)。383例(37.22±4.18歳)は追加投与を受けなかった(対照群)。主要評価項目の継続妊娠率は、対照群の57.4%と比べ、追加投与群で69.9%と有意に高く(p =0.0119)、胚移植時の年齢、胚の質、BMI、子宮内膜厚の最大値、妊娠回数、経産回数で調整した調整オッズ比は1.724であった(95%信頼区間1.13~2.65)。hCG の投与量と継続妊娠率に有意な関連はみられなかった。多重ロジスティック回帰分析の結果、hCG の追加投与に加え、胚の質も妊娠転帰と有意に関連した(2.03、1.11~3.84)。胚の質のグレード別の継続妊娠率は対照群と比べて追加投与群で高かった(excellent:84% vs 61%、good:73% vs 67%、average:72% vs 57%、poor:58% vs52%)。妊娠初期の流産率(3.4% vs 3.7%)、生化学的妊娠率(5.5% vs 7.3%)に群間で有意差はみられなかった。以上の結果から、LH サージの翌日のhCG 追加投与はnFETの周期転帰を改善すると考えられた。胚発育の初期にhCGの生合成が始まり、自然周期の着床前の子宮腔内からは高濃度のhCG が検出されていることを考えると、hCGを追加投与することにより自然周期に似た局所作用が得られるものと推察される。

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モザイク胚の発育能に関する新しいエビデンス:栄養外胚葉生検と着床前染色体スクリーニングで診断したモザイク胚822個の多施設共同研究
New evidence on mosaic developmental potential: multicentric study of 822 mosaic embryos diagnosed by preimplantation genetic testing with trophectoderm biopsy

Spinella F, Greco E, Victor A, Minasi MG, Barnes F, Zouves C, Grifo J, Cheng EH, Munnè S, Biricik A, Surdo M,Baldi M, Ruberti A, Fiorentino F, Viotti M
The 36th Virtual Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology Virtual Annual Meeting 5-8 July, 2020 2020年 

PGT-Aを実施した場合に、モザイク胚移植が選択肢の一つとされているが、妊娠転帰のデータが少なく、外胚葉生検による内部細胞塊の倍数性の予測が不正確であることから、モザイク胚の発育能評価が明確になるまでは、モザイクに関する情報を開示すべきでないという見解もある。本研究では、モザイク胚の臨床転帰が染色体構成の影響を受けるかを検討するため、2016年5月~2019年5月にIVFを施行した女性に移植されたモザイク胚822個の臨床転帰を評価し、対照群のeuploid 胚盤胞3,781個と比較した。Day 5またはDay 6/7の胚盤胞の外胚葉生検を行い、次世代シークエンサーを用いた着床前染色体スクリーニングにて20~80%の異常細胞が検出されたものをモザイク胚とした。また、染色体構成がモノソミーまたはトリソミーのsingle mosaic aneuploidy(SM)、その組み合わせのdouble mosaic aneuploidy(DM)、3種類以上の異常がみられるcomplex mosaic aneuploidy(CM)、5Mb を超える欠失/ 挿入がみられるmosaicsegmental aneuploidy(MS)に分類した。解析の結果、外胚葉のaneuploid細胞が10%増加するごとに、着床率(傾き-0.42、p=0.0381)、継続妊娠率または生産率(傾き-0.55、p=0.0099)が有意に低下した。染色体構成がMSのモザイク胚は着床率(p<0.0001)、継続妊娠率または生産率(p<0.0001)がもっとも高く、次いでSM、DM、CMの順であった。MSのモザイク胚は対照群と比べて着床率(51.3% vs 61.1%、p=0.0004)、継続妊娠率または生産率(42.6% vs 52.7%、p =0.0003)が有意に低かった。以上の結果から、モザイク胚の発育能は外胚葉生検のaneuploid細胞数と染色体構成によって異なることが示され、この知見を遺伝カウンセリングにおいて考慮する必要があると考えられた。

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19年間に集積された女性の癌患者879例における妊孕性温存後の生産率、卵子と胚の利用率
Live birth rate and utilization rate of eggs and embryos following fertility preservation (FP) in 879 female cancer patients over 19 years

Khalife D, Ali S, Khalaf Y, Reddy N, Kopeika J
The 36th Virtual Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology Virtual Annual Meeting 5-8 July, 2020 2020年 

多くの国において癌患者の妊孕性温存が確立されており、利用者が増えている。しかし、妊孕性温存後の卵子や胚の長期利用率はほとんど報告されていない。本研究では、癌の診断時に妊孕性温存を決めた女性の割合、再受診率、癌治療後の卵子と胚の利用率、生産率を評価するため、2000年1月~2019年12月に英国の1施設において妊孕性温存のカウンセリングを希望した若齢の女性癌患者879例(平均33.8±7.8歳、AMH値18.8±20.5pmol/L、BMI 23.7±4.2kg/m2、乳癌63. 1%)を対象とする前方視的コホート研究を行った。カウンセリングを受けた373例(42.4%)のうち、胚凍結保存を決めた女性の割合は40.7%、卵子凍結保存を決めた女性の割合は53.4%、卵子と胚の凍結保存を決めた女性の割合は5.1%、別の施設での卵巣凍結保存を決めた女性の割合は0.76%であった。卵巣機能検査、更年期症状、ホルモン補充療法、不妊治療のための再受診率は33.8%(297/879例)であった。凍結保存した卵子や胚の利用率は16.4%(61/373例)、主要評価項目の生産率は72.1%(44/61例)であった。双胎児の割合は9.1%(4/44例)、流産率は12.2%(8/61例)であった。平均追跡期間21.2±19ヵ月において再受診した患者の66%が癌の診断から2年以内に再受診していた。乳癌患者では、44.3%(27/61例)が凍結保存した卵子や胚を利用し、その生産率は70.3%(19/27例)であった。リンパ腫患者の生産率は37.5%(3/8例)であった。以上の結果から、妊孕性温存のカウンセリングは有効である可能性が示された。

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