レコベル®皮下注ペン　海外第Ⅲ相臨床試験【ESTHER-1試験】

試験概要

目的

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IVF/ICSIを受ける女性を対象に調節卵巣刺激の新鮮胚移植周期の継続妊娠率及び継続着床率についてレコベルのホリトロピン　アルファ（遺伝子組換え（以下、ホリトロピン　アルファ））に対する非劣性を検証する。

試験デザイン

：

無作為化、実薬対照、評価者盲検、並行群間比較、国際共同、多施設共同試験

対象

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IVF/ICSIのために調節卵巣刺激を受ける非日本人女性1326例

試験方法

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実施医療機関及び年齢（35歳未満、35～37歳、38～40歳）を層別因子として、月経周期の2～3日目にレコベル群又はホリトロピン　アルファ群のいずれかに1：1で均等に無作為割付し、卵巣刺激を開始した。
血清AMH値が15pmol/L※1未満の被験者はレコベルの1日用量を12μgとし、15pmol/L以上の被験者は0.19～0.10μg/kgの範囲の連続変数に基づき、血清AMH値及び体重によりレコベルの1日用量を決定した。1日用量は刺激期間を通して固定し、1日最高用量は12μgとした。ホリトロピン　アルファの1日用量は投与開始から刺激5日目まで150IUで固定し、以降は卵巣反応に応じて75IU単位で調節可能としたうえで最高1日用量を450IUとした（ホリトロピン　アルファ150IUは11μgに相当する1））。レコベル及びホリトロピン　アルファの投与期間は最長20日間とした。

併用薬の投与を含めた試験デザインを以下に示す。

評価項目

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（1）有効性

 

 

 

＜主要評価項目＞

• ・継続妊娠率※7
• ・継続着床率※8

 

 

＜副次評価項目＞

• ・採卵数
• ・採卵数が4未満、4～7、8～14、15～19、及び20個以上であった被験者の割合
• ・AMH層別継続妊娠率　等

 

 

（2）安全性

 

 

 

＜副次評価項目＞

• ・副作用の発現割合
• ・全卵巣過剰刺激症候群※9及び/又は早期発症型卵巣過剰刺激症候群に対する予防的介入※10の発現割合 等

解析計画

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海外ガイドライン2、3）に従い、2つの主要評価項目（継続妊娠率及び継続着床率）について、PP解析対象集団とmITT解析対象集団を用いた解析を行った。これらの2つの集団による解析結果は同等の重要性を有することから、両解析対象集団において非劣性を検証することとした。
主解析については、全年齢層の結果を併合するため、Mantel-Haenszel法を用いて層別因子（年齢）により調整した。
各主要評価項目について、継続妊娠率及び継続着床率の投与群間の差（レコベル－ホリトロピン　アルファ）の両側95%CIを算出し、対立仮説（H_A）に対する帰無仮説（H₀）を検定した。mITT及びPP解析対象集団ともに両側95%CIの下限値が非劣性マージンの－8.0%を上回った場合、解析対象の主要評価項目に関する帰無仮説を棄却し、両帰無仮説がいずれも棄却された場合、両主要評価項目においてレコベルのホリトロピン　アルファに対する非劣性が検証されたと判断することとした。
継続妊娠率は胚移植後10～11週に子宮内生存胎児が認められた被験者の割合とし、継続着床率は、移植された胚盤胞数あたりの胚移植後10～11週に子宮内生存胎児が認められた割合とした。
主要評価項目の欠測データについては、継続妊娠に関する情報のない被験者（例：中止又は欠測データによる）は無効例とみなし、胚盤胞移植が行われたが継続着床に関する情報がない被験者（生存胎児数）も無効例（生存胎児数0）とみなした。
副次評価項目の採卵数については、血清AMH値で調整し、全被験者及び卵胞最終成熟の誘起を実施した被験者について、投与群間で比較した。
また、副次評価項目（有効性、安全性）のAMH層因子別のサブグループ解析は事前に規定されていた。

 

 

※1 血清AMH値のng/mLからpmol/Lへの換算式：ng/mL×7.14＝pmol/L

※2：刺激1及び6日目、その後は少なくとも隔日に実施し、15mm以上の大きさの卵胞が確認された時点で、毎日来院することとした。

※3：直径が17mm以上の卵胞が3個以上みられた時点でヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（hCG）又はGnRHアゴニストを投与し、卵胞最終成熟の誘起を行った。

※4：卵巣反応不良（刺激20日目までに直径が17mm以上の卵胞が3個以上見られない）又は卵巣反応過剰（直径12mm以上の卵胞が35個を超える）の場合には、周期を中止した。なお、直径12mm以上の卵胞が25～35個認められる場合には、GnRHアゴニストを投与してもよいこととした。

※5：採卵翌日からβhCG検査来院日まで黄体期管理のためプロゲステロン腟錠100mgを1日3回投与した（プロゲステロン腟錠の用法及び用量：プロゲステロンとして1回100mgを1日2回又は3回、採卵日（又はホルモン補充周期下での凍結胚移植ではエストロゲン投与により子宮内膜が十分な厚さになった時点）から最長10週間（又は妊娠12週まで）腟内に投与する）。

※6：採卵後5日目に最も良好な胚盤胞を移植した。なお、質の良い胚盤胞（グレード3BB以上）が得られた場合は単一胚盤胞移植、得られなかった場合は胚盤胞を2個移植した。

※7：胚移植後10～11週に少なくとも一つの子宮内生存胎児が認められるもの

※8：胚移植後10～11週の子宮内生存胎児数を、移植した胚盤胞数で除した数値

※9：早期（誘起後9日以内）及び晩期（誘起後9日を超える）発症型の卵巣過剰刺激症候群

※10：早期発症型卵巣過剰刺激症候群に対する予防的介入を以下の通り定義した。

• ・卵巣反応過剰（直径12mm以上の卵胞が25個以上認められた場合）による周期の中止
• ・GnRHアゴニストによる卵胞最終成熟の誘起（直径12mm以上の卵胞が25～35個認められた場合）
• ・ドパミンアゴニストの投与（12mm以上の卵胞が20個以上ある被験者への予防的介入としてのみ検討する）