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弊社製品領域の最新情報を論文等から紹介しています。特定の薬剤/システムの処方/使用誘因あるいは企業の営利を企図するものではなく、
また国内での承認外の情報を一部含んでおりますがこれを推奨するものではありません。薬剤の使用にあたっては最新の添付文書をご参照ください。


MEIOSINは哺乳類の生殖細胞における有糸分裂から減数分裂へのスイッチを指示する
MEIOSIN directs the switch from mitosis to meiosis in mammalian germ cells

Ishiguro KI, Matsuura K, Tani N, Takeda N, Usuki S, Yamane M, Sugimoto M, Fujimura S, Hosokawa M, Chuma S, Ko MSH, Araki K, Niwa H
Dev Cell 2020年 52巻 4号 429〜445

哺乳類の生殖細胞の減数分裂開始にはレチノイン酸に応答して発現するSTRA8が重要な因子であると考えられている。しかし、STRA8の明確な役割は明らかにされていない。本研究では、減数分裂開始の分子機序を解明するため、STRA8と相互作用する生殖細胞特異的因子を同定し、その機能を検討した。マウス精巣のクロマチン抽出物から、免疫沈降法により得られたSTRA8と複合体を形成するタンパク質をMEIOSIN と命名した。MEIOSIN はhelixloop‐helix 構造とHMG ボックスドメインを持つDNA 結合タンパク質と推定された。免疫染色の結果、MEIOSINは雌雄生殖細胞の第一減数分裂前期への移行時にSTRA8とともに一過性に発現していた。MEIOSIN 遺伝子ノックアウト(KO)マウスは正常に発育したものの、精巣が萎縮し、精母細胞様細胞の減数分裂開始および精子形成がみられず、STRA8のほとんどが核内へ移行せずに細胞質に存在した。また、MEIOSIN 遺伝子KO マウスの精母細胞様細胞は、細胞周期を停止することなく、有糸分裂を開始した。トランスクリプトーム解析の結果、STRA8遺伝子KO マウスと比べ、MEIOSIN 遺伝子KO マウスの精巣では減数分裂関連遺伝子の発現が抑制されていた。雄の胎仔マウスに対し、生殖細胞の減数分裂開始前からレチノイン酸合成阻害薬を連日投与したところ、精巣のMEIOSIN とSTRA8の発現が抑制され、MEIOSIN はSTRA8とは無関係にレチノイン酸に応答することが明らかになった。さらに、クロマチン免疫沈降法で解析した結果、MEIOSIN‐STRA8複合体は減数分裂関連遺伝子と結合し、これらの転写を活性化すると考えられた。以上の結果から、雌雄の生殖細胞においてMEIOSIN はSTRA8とともに有糸分裂から減数分裂へのスイッチを指示する中心的な役割を果たしていることが示唆された。

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乳癌女性における妊孕性温存と着床前スクリーニング
Fertility preservation and preimplantation genetic assessment for women with breast cancer

Sciorio R, Anderson RA
Cryobiology 2020年 1巻 92号 1〜8

生殖年齢の女性において最も多い癌は乳癌である。癌治療に使用される化学療法薬は、卵胞の発育抑制による無月経や、原始卵胞プールの枯渇による早発卵巣不全を誘発する恐れがある。癌治療の開始前に施行する妊孕性温存法としては、卵巣刺激により得られた卵子または胚の凍結保存がもっとも確立された選択肢である。この方法には少なくとも2週間かかるが、ランダムスタートプロトコールを用いることで癌治療の延期を最短にできる。ホルモン感受性の癌患者においては、卵巣刺激によるE2値の上昇がリスクとなるが、アロマターゼ阻害薬はこのリスクが小さく、卵巣反応や卵子の質に悪影響を及ぼすことはない。しかし、卵子を凍結保存した場合、卵子の生存率は癌患者と妊孕性が低い女性で同等であるものの、着床率、継続妊娠率、生産率は癌患者で低いと報告されている。凍結保存卵子の融解後に受精し妊娠へと至るためには、採卵数と凍結保存卵子数が重要である。また、癌患者は良好胚が少ないが、胚を凍結保存した場合の妊娠転帰は非癌患者のIVF 後と同等であることが報告されている。若い乳癌女性には卵巣組織凍結保存の選択肢もあり、癌治療を延期せずに、年齢に応じた原始卵胞を残すことが可能である。なお、BRCA1変異およびBRCA2変異のキャリアの多くが35歳までに乳癌と診断されており、子孫への遺伝を回避するためには着床前スクリーニング(PGT-M)が有効な選択肢である。ただし、PGT-Mによる胚の選択では、BRCA 変異のキャリアの年齢や採卵数によって移植可能な胚が減少することから、PGT-Mの適用が望ましいとされる対象は若い乳癌患者であると考えられる。なお、PGT-M を用いた生殖に関する意思決定は、心理的な影響が大きく、長期にわたることから、患者のカウンセリングが極めて重要である。

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aneuploidyに関する着床前スクリーニング:胚のaneuploidyによる不育症患者または反復着床不全患者における生産率の比較
Preimplantation genetic testing for aneuploidy: a comparison of live birth rates in patients with recurrent pregnancy loss due to embryonic aneuploidy or recurrent implantation failure

Sato T, Sugiura-Ogasawara M, Ozawa F, Yamamoto T, Kato T, Kurahashi H, Kuroda T, Aoyama N, Kato K, Kobayashi R, Fukuda A, Utsunomiya T, Kuwahara A, Saito H, Takeshita T, Irahara M
Hum Reprod 2019年 34巻 12号 2340〜2348

近年、着床前スクリーニングの方法が改善され、予後良好な一部の不妊女性においてPGT‐Aの使用により生産率が改善したことが複数の無作為化比較試験で報告されている。しかし、すべての不妊女性に対するPGT‐Aの使用は推奨されていない。本研究では、胚のaneuploidyによる不育症(RPL)および反復着床不全(RIF)の女性の生産率に対するPGT‐A の影響を検討するため、2017年1月~2018年6月に日本の4施設において35~42歳のRPL 79例、RIF92例を対象とする前方視的パイロット研究を行った。年齢や卵巣予備能に応じて卵巣刺激プロトコールを選択し、採卵、ICSI、単一凍結胚盤胞移植を施行した。RPLの41例、RIFの42例にPGT‐Aを行い、euploidyまたはモザイクの疑いがあるeuploidy のうち、形態学的に良好な胚盤胞を移植した。対照群には形態学的に良好な胚盤胞を移植した。主要評価項目の患者あたりの生産率は、RPLのPGT‐A群で26.8%、対照群で21.1%、RIF のPGT‐A 群で35.7%、対照群で26.0%と群間で有意差はみられなかった。臨床妊娠あたりの流産率についても、RPL(14.3% vs20.0%)、RIF(11.8% vs 0%)の群間で有意差はみられなかった。しかし、PGT‐A 群は対照群と比べて胚移植あたりの生産率が有意に高く(RPL:52.4% vs 21.6%、p =0.028、RIF:62.5% vs 31.7%、p=0.016)、生化学的妊娠あたりの生化学的妊娠喪失率が有意に低かった(RPL:12.5% vs 45.0%、p =0.03、RIF:10.5% vs 40.9%、p=0.04)。また、RPL はRIFと比べて胚盤胞のダブルトリソミーが多い傾向を示したが、染色体異常の分布に有意差はみられなかった。以上の結果から、RPLとRIFの女性にPGT‐Aを施行しても患者あたりの生産率は改善しないが、PGT‐Aを施行しない場合と同等の生産率を達成するために必要な胚移植数が減少することが示唆された。

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IVF/ICSI周期の黄体補充におけるGnRHアゴニスト単回投与の影響:無作為化比較試験のメタアナリシス
Administration effects of single-dose GnRH agonist for luteal support in females undertaking IVF/ICSI cycles:a meta-analysis of randomized controlled trials

Song M, Liu C, Hu R, Wang F, Huo Z
Exp Ther Med 2020年 19巻 1号 786〜796

先行のシステマティックレビューにおいてGnRH アゴニスト単回投与の追加が黄体補充の改善に有益である可能性が報告されている。また、胚移植時のGnRH アゴニスト単回投与が子宮内膜調整後の妊娠率を改善したことや、GnRH アゴニストの存在下で動物の胚の発育が促進されたことも観察されている。本研究では、2018年5月までに報告されたIVF/ICSI 周期の黄体補充に関する無作為化比較試験8件のメタアナリシスを行い、GnRH アゴニスト単回投与の追加が妊娠転帰に及ぼす影響を検討した。卵巣刺激プロトコールとして、8件中3件がGnRH アゴニストロングプロトコール、4件がGnRH アンタゴニストプロトコール、1件が両方のプロトコールを使用していた。全例に通常の黄体補充としてプロゲステロンを単独で、またはエストラジオールやhCG と併用して投与していた。黄体補充に使用するGnRH アゴニストはIVF/ICSI の5~6日後に単回投与していた。試験間の異質性の原因である1 件を除外したメタアナリシスの結果、GnRH アゴニスト追加投与群は対照群と比べて胚移植あたりの継続妊娠率または生産率(37.5% vs 30.03%、p= 0.002)、胚移植あたりの臨床妊娠率(41.95% vs32.92%、p =0.001)、妊娠あたりの多胎妊娠率(32.82%vs 19.17%、p=0.020)が有意に高く、臨床流産率に有意差はみられなかった(14.46% vs 16.90%、p =0.790)。サブグループ解析の結果、GnRH アゴニストロングプロトコールの妊娠転帰に群間で有意差はみられなかったが、GnRH アンタゴニストプロトコールでは対照群と比べてGnRH アゴニスト追加投与群の継続妊娠率または生産率、臨床妊娠率、多胎妊娠率が有意に高かった。以上の結果から、IVF/ICSI および単一胚移植を施行する女性の黄体補充としてGnRH アゴニスト単回投与は理想的な選択肢である可能性が示唆された。

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軽度高気圧酸素は不妊治療の転帰を改善する
Mild hyperbaric oxygen improves the outcome of infertility treatment

Yoshikawa F, Netsu Y, Shimizu T, Ishihara A
The journal of Reproductive Medicine 2019年 64巻 9-10号 339〜345

不妊女性のうち、特に30~40代の一部の女性は、子宮や卵巣の代謝が低いために着床しない場合がある。低代謝の原因と考えられる酸素供給および血流の減少には軽度高気圧酸素(MHO)療法が有効である。本研究では、日本において5回を超える胚移植を受けたが生産に至らなかった難治性不妊女性37例(平均39.3±3.7歳)にMHO 療法を行い、臨床妊娠率と生産率に及ぼす影響を評価した。MHO 療法の施行期間中に自然周期32サイクル、卵巣刺激周期62サイクルを行った。自然周期でIVF を施行する場合は、卵巣刺激をしないか、またはクロミフェンを投与した。卵巣刺激周期では、GnRH アゴニストまたはアンタゴニストプロトコールにおいてhMG を用いた卵巣刺激を行った。トリガーとしてGnRH アゴニストまたはhCG を投与し、IVF/ICSI の2日後また5日後に胚移植を行った。MHO 療法の条件は、酸化ストレスが少ない1,266hPa、36%酸素とし、初回20分、それ以降は1日50分を 胚移植まで週1回と、可能な限り胚移植日の朝に施行した。MHO 療法の開始前の臨床妊娠率は全体で4.9%(18/368サイクル)、自然周期(141サイクル)で5.7%、卵巣刺激周期(227サイクル)で4.4%であったが、MHO 療法の開始後はそれぞれ13.8%(13/94サイクル)、25.0%、8.1%に上昇した。臨床妊娠に至った13例のうち、7例が生産(胚移植後5例、自然妊娠2例)、1例が子宮外妊娠、5例が流産となった。MHO 療法の施行数は、生産に至った7例で9.1±4.4回、生産に至らなかった30例で9.2±7.8回であった。以上の結果から、MHO療法は不妊治療の転帰の改善に有効であると考えられた。運動した場合は主に骨格筋の血流が増加するが、MHO療法の場合は様々な臓器の血流が増加し、また血中の酸素濃度も増加する点が長所である。

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GnRHアンタゴニストIVF周期の黄体期を維持するためのGnRHアゴニスト:前方視的無作為化比較試験
GnRH agonists to sustain the luteal phase in antagonist IVF cycles: a randomized prospective trial

Fusi FM, Brigante CM, Zanga L, Mignini Renzini M, Bosisio C, Fadini R
Reprod Biol Endocrinol 2019年 17巻 1号 103〜103

GnRHアナログを用いた黄体補充には様々な用法用量が提案されている。本研究では、GnRHアンタゴニストショートプロトコールにおける黄体補充としてtriptorelin注射用製剤の単回ボーラス投与および隔日投与の追加効果を検討するため、2013年7月~2015年10月にイタリアの2施設において月経周期が規則的な40歳未満の女性1,367例を対象とする非盲検無作為化比較試験を行った。対象を無作為に3群に割り付けた。全例に周期3日目からrFSH 150~225UI/日を投与し、主席卵胞が13mmに到達した時点でGnRHアンタゴニストの投与を開始し、トリガーとしてrhCG 6,000UI またはhCG10,000UIを投与した。IVFを施行後、Day 3胚を移植した。黄体補充として、対照群にはP4 600mg/日を経腟投与した。隔日投与群にはP4 600mg/日に加え、移植日からtriptorelin0.1mgを隔日で計5回投与した。単回投与群にはP4600mg/日に加え、採卵6日後にtriptorelin 0.2mgを単回ボーラス投与した。1,344例(対照群520例、triptorelin 群824例)が試験を完遂した。triptorelin(隔日投与+単回投与)群は対照群と比べてhCG検査の陽性率が高く(33% vs 30.3%、有意差なし)、着床率(22. 15% vs 15. 6%、p<0. 01)、臨床妊娠率(29.8% vs 25.6%、p<0.01)、分娩率(27.9% vs 23.1%、p<0.01)が有意に高かった。隔日投与群と単回投与群の妊娠転帰に差はみられなかった。35歳未満(786例)、35歳以上(558例)の層別解析においても、triptorelin群は対照群と比べて着床率、臨床妊娠率、分娩率が有意に高かった。なお、卵巣過剰刺激症候群のリスク上昇はみられなかった。以上の結果から、GnRHアンタゴニストを用いたIVF周期の黄体補充としてtriptorelinの追加投与は、単回ボーラス投与と隔日投与のいずれも転帰の改善に有用であることが示唆された。

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原因不明不妊症患者のIUIにおける調節卵巣刺激としてのletrozole+ゴナドトロピンと比較したletrozoleのステップアッププロトコールの有効性についての前方視的無作為化比較試験
Prospective randomized trial comparing efficacy of letrozole step-up protocol with letrozole plus gonadotropins for
controlled ovarian stimulation and intrauterine insemination in patients with unexplained infertility

Kaur J, Suri V, Gainder S, Arora A
Arch Gynecol Obstet 2019年 300巻 6号 1767〜1771

原因不明不妊症に対するゴナドトロピンを用いた調節卵巣刺激とIUIは、妊娠率が高いものの、費用や注射の苦痛という欠点がある。また、適応外で使用される経口薬のletrozoleは、子宮内膜や頸管粘液に悪影響を及ぼさない点でクロミフェンに優り、単一卵胞を発育させることが知られているが、過剰排卵のための使用は限られている。本研究では、letrozole+ゴナドトロピンとletrozoleのステップアッププロトコールの有効性を比較するため、インドの1施設において原因不明不妊症カップル60組を対象とする3ヵ月間の無作為化比較試験を行った。ステップアップ群には周期2~3日目にletrozole 2.5mg/日を投与し、その後の3日間は2.5mg ずつ増量して5、7.5、10mg/日を投与した。hMG 併用群には周期2~3日目からletrozole2.5mg を1日2 回、計5 日間投与し、7 日目からhMG150IUを隔日で筋注内に投与した。両群とも主席卵胞が17mm を超えた時点でhCG 5,000IU を投与し、36時間後にIUI を行った。ステップアップ群28例(平均29.21±3.14歳)の計44サイクル、hMG 併用群30例(平均30.8±3.19歳)の計55サイクルを評価した。ステップアップ群は、hMG 併用群と比べ、16mm以上の卵胞の平均数が同等であり(1.74±0.83個 vs 1.94±0.68個、p =0.178)、排卵率が有意に低かったが[90.9%(40/44サイクル) vs100%(55/55サイクル)、p =0.022]、臨床妊娠率に有意差はみられず[10.7%(3/28例) vs 16.67%(5/30例)、p =0.707]、平均薬剤費が有意に低かった(Rs. 345.00vs Rs. 2,148.64、p < 0.0001)。hMG 併用群でのみ、卵巣過剰刺激1例、多胎妊娠1例が認められた。以上の結果から、letrozole のステップアッププロトコールはゴナドトロピンを併用しなくとも複数の卵胞を発育させることが可能で、薬剤費が安いことが示唆された。

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40歳以上の高齢女性におけるプロゲスチン併用卵巣刺激と低刺激の比較:後方視的コホート研究
Progestin-primed ovarian stimulation vs mild stimulation in women with advanced age above 40: a retrospective cohort study

Peng Q, Cao X, Wang J, Wang L, Xu J, Ji X, Liu S, Zhu J, Dong X
Reprod Biol Endocrinol 2019年 17巻 1号 91〜91

LH サージを抑えるプロゲスチン併用卵巣刺激(PPOS)法は、卵巣反応が正常および低い女性における有効性が示されているが、高齢女性への適用については検討されていない。本研究では、2016年4月~2019年1月に中国の1施設においてIVF/ICSI および凍結胚移植を施行した40歳以上の女性(169サイクル)を対象とする後方視的コホート研究を行い、より適格な卵子を採取するために用いられる低刺激法とPPOS 法の有効性を比較した。PPOS 法(47サイクル)では、周期3日目から経口ジドロゲステロン20mg/日とhMG 150~225IU/日を投与した。低刺激法(122サイクル)では、周期3日目から経口クロミフェン100mg/日とhMG 150~225IU/日を投与した。トリガーとしてhCG 5,000~10,000IU またはtriptoreline 200μg を投与し、34~36時間後に採卵した。凍結胚移植周期では、ホルモン補充、黄体補充を行い、胚を移植した。PPOS 群は低刺激群と比べて胞状卵胞数が有意に少なく、IVF の施行回数が多かったが、その他の患者特性に有意差はみられなかった。PPOS 群は低刺激群と比べて卵巣刺激期間に有意差はみられなかったものの、ゴナドトロピンの総投与量が有意に多く(2061.17±1254.63IU vs 1518.14±547.25IU、p <0.001)、早発LH サージの発生率が有意に低かった(2.1% vs12.3%、p =0.044)。キャンセル率、採卵数、成熟母子数、受精率、卵割率は両群で同等であったが、PPOS群は低刺激群と比べて胚の生存率が高く(73.55 ±36.58% vs 61.16±41.64%、p =0.095)、良好胚の割合が有意に高かった(50.08 ± 41.65%、33.29 ±39.32%、p = 0.015)。臨床妊娠率はPPOS 群で16.7%(3/18サイクル)、低刺激群で12.5%(7/56サイクル)と有意差はみられなかった。以上の結果から、PPOS 法は40歳以上の高齢女性においても実行可能であると考えられた。

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胚の非侵襲的選択:胚の質と生産の可能性を予測するための雌雄前核の発育動態の解析
Noninvasive embryo selection: kinetic analysis of female and male pronuclear development to predict embryo quality and
potential to produce live birth

Otsuki J, Iwasaki T, Enatsu N, Katada Y, Furuhashi K, Shiotani M
Fertil Steril, 2019年 112巻 5号 874〜881

生産に至る場合、胚の雌雄前核の大きさの差は前核核膜消失(PNMBD)までに徐々に小さくなることが報告されている。本研究では、前核の大きさの変化から正常な胚を非侵襲的に評価できるかを検討するため、2013年6月~2016年12月に日本の1施設においてタイムラスプ法で前核の動態を記録した40歳以下の女性の凍結単一胚盤胞移植213サイクル(IVF:101サイクル、ICSI:112サイクル)を対象とする後方視的コホート研究を行った。採卵周期では、アゴニストまたはアンタゴニストプロトコールとFSHによる卵巣刺激法を用いた。PNMBDの8時間前の雌性前核が雄性前核よりも大きかった胚(IVF:4個、ICSI:11個)はいずれも生産に至らなかった。一方、PNMBD の8時間前の雌性前核が雄性前核よりも小さかった胚のうち、IVFでは97 個中50 個(51.5%)、ICSI では101 個中34 個(33.7%)が生産に至った。生産に至った胚ではPNMBDの直前までに雌雄前核の大きさの差が有意に減少し、生産に至らなかった胚では減少しなかった。したがって、生産に至る正常な胚とは、PNMBD の直前における雌雄前核の大きさの差がカットオフ値(IVF:39.3μm2、ICSI:40.0μm2)を下回るか、またはこの差がPNMBD の直前と比べて8時間前で大きく、かつPNMBD の8時間前の雄性前核が雌性前核よりも大きいことと定義された。この定義に該当する正常な胚での生産率は、IVF では68.1%(47/69個)、ICSIでは 50.0%(32/64個)であった。一方、異常な胚での生産率はそれぞれ9.4%(3/32個)、4.2%(2/48個)であった。多重ロジスティック回帰分析において年齢、胚盤胞のグレード、ART の回数で調整しても、前核の評価はIVF での生産率(オッズ比26.5、95%信頼区間6.66~105、p <0.001)、ICSI での生産率(28.4、5.98~135、p <0.001)と有意に関連した。雌雄前核の非侵襲的評価は、aneuploidy の検査と同様に、生産の可能性が高い胚を選択できるものと考えられた。

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自己再生するヒト子宮内膜上皮オルガノイド
Self-renewing endometrial epithelial organoids of the human uterus

Fitzgerald HC, Dhakal P, Behura SK, Schust DJ, Spencer TE
Proc Natl Acad Sci U S A, 2019年 116巻 46号 23132〜23142

子宮内膜腺上皮は栄養膜細胞の分化や胎盤の発育の調節因子を分泌すると考えられているが、妊娠初期における役割については明らかにされていない。本研究では、子宮内膜生検検体から三次元子宮内膜上皮オルガノイド(EEO)を作製し、遺伝子発現の高解像度解析を行うとともに、E2やP4に対する反応性を調べた。EEO を培養し、Day4にE2 10nM を添加して2日間培養後、E2 10nM およびメドロキシプロゲステロン酢酸エステル(MPA)1μM を添加して6日間培養した。ヒト子宮内膜腺上皮に特異的に発現する転写因子(FOXA2)の陽性細胞数に対し、ホルモンの影響はみられなかった。一方、Day6における細胞増殖マーカー(Ki67)陽性細胞は対照群と比べてE2群で増加した。また、E2群では対照群と比べてE2受容体とP4受容体の陽性細胞が増加したが、E2とMPA の存在下で培養すると、これらの陽性細胞はDay12までに減少した。リアルタイム定量的PCR 法とbulk RNA‐ 塩基配列解析の結果、E2の存在下で発現が変化した遺伝子は繊毛の形成と運動および脱落膜化に関与するものであり、E2とMPA の存在下で発現が増加した遺伝子は炎症反応に関与するものであり、発現が減少した遺伝子はDNAの複製、細胞増殖、細胞周期、形態形成に関与するものであった。また、EEO には数種類の細胞(繊毛細胞、上皮細胞、分泌細胞、増殖細胞、幹細胞、非繊毛細胞)が認められ、ホルモンの存在下ではその種類と割合、遺伝子発現が変化した。遺伝子発現の変化は繊毛細胞でもっとも大きく、次に幹細胞で大きかった。さらに、リガンドと受容体の発現を解析した結果、子宮内膜腺上皮は着床前後に脱落膜化の過程にある間質細胞や他の細胞とのコミュニケーションを仲介する因子を産生することが示唆された。凍結保存が可能なEEO を用いることにより、子宮内膜機能不全の機序や、不妊および流産などの治療に対する反応の研究が進むものと考えられる。

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