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弊社製品領域の最新情報を論文等から紹介しています。特定の薬剤/システムの処方/使用誘因あるいは企業の営利を企図するものではなく、
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子宮内膜の薄い患者の凍結胚移植における成長ホルモン補充の影響
Influence of growth hormone supplementation in patients with thin endometrium undergoing frozen embryo ransfer

Yang JY, Li H, Lu N, Li L, Sun XX
Reproductive and Developmental Medicine 2019年 3巻 1号 49〜53

成長ホルモン(GH)は代謝を促進するのみならず、GH 受容体やインスリン様成長因子を介して生殖も制御している。GH による卵子の質や数の改善が示唆されているが、子宮内膜受容能への影響については明らかにされていない。本研究では、子宮内膜受容能に対する遺伝子組換えヒトGH(rhGH)の影響を検討するため、2016 年1 月~2017年11月に中国上海で凍結胚移植を施行した40歳以下の女性のうち、プロゲステロン投与日の子宮内膜厚が8mm 未満であった225例の245サイクル(rhGH 群184サイクル、対照群61サイクル)を対象とする後方視的研究を行った。前周期の2~3日目からエストラジオール(E2)4mg/日の経口投与を開始し、黄体期中期にGnRH アゴニストを単回投与した。月経開始後にE2 1mg/日の経腟投与を追加し、2週後の子宮内膜厚が8mm 未満の場合にはさらに7日間投与した。プロゲステロン(P4)40mg を1日2回、筋肉内へ5日間投与後、凍結胚移植を行った。rhGH は4.5IU を隔日で、P4の投与開始日から胚移植日まで皮下投与した。両群の年齢、BMI、不妊期間、不妊原因、IVF の施行歴、FSH、E2、P4の基礎値、P4投与日のE2値、P4値、子宮内膜厚に有意差はみられなかった。しかし、rhGH 群は対照群と比べて主要評価項目の臨床妊娠率が有意に高く(64.7% vs 49.2%、p =0.032)、着床率も有意に高かった(44.8% vs 32.8%、p =0.019)。早期流産率は群間で有意差がみられなかった(17.7% vs 10.0%、p =0.41)。ロジスティック回帰分析の結果、rhGH の補充のみが臨床妊娠率の有意な予測因子であった(p =0.032)。なお、年齢の上昇に伴って臨床妊娠率が低下したが、31~34歳の女性ではrhGHの補充により妊娠率が2.86倍上昇し、一方で30歳未満および35歳以上の女性ではrhGH の有意な影響はみられなかった。30歳未満の場合は年齢の若さがrhGH の非補充を代償し、35歳以上の場合はrhGH を補充しても妊孕性の低下による影響を改善できなかったと考えられた。

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新鮮または凍結ART周期の黄体期にGnRHアゴニストを投与したときの臨床妊娠:システマティックレビューとメタアナリシス
Clinical pregnancy following GnRH agonist administration in the luteal phase of fresh or frozen assisted reproductive technology (ART) cycles:systematic review and meta-analysis

Chau LTM, Tu DK, Lehert P, Dung DV, Thanh LQ, Tuan VM
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2019年 X巻 3号 100046〜

GnRH アゴニストはLH の産生を促進して黄体期をサポートすることが報告されているが、顆粒膜細胞によるP4の産生を阻害することから、IVF 転帰に悪影響を及ぼすとも考えられる。本研究では、標準的黄体補充に追加投与した黄体期のGnRH アゴニストが新鮮胚移植または凍結胚移植による臨床妊娠率に及ぼす影響を検討するため、2019年3月までに報告された関連研究のシステマティックレビューとメタアナリシスを行った。新鮮胚移植の研究12件(無作為化比較試験10件、準無作為化比較試験2件)、凍結胚移植の研究8件(無作為化比較試験5件、準無作為化比較試験1件、前方視的コホート研究2件)を特定し、IVF/ICSI のために卵巣刺激を行った5,497例のデータを解析した。研究全体では、標準的黄体補充のみと比べ、黄体期にGnRH アゴニストを追加投与した患者の臨床妊娠率が有意に高かった[リスク比(RR)1.24、95%信頼区間(CI)1.14~1.34、p <0.0001]。新鮮胚移植では、GnRH アゴニストロングプロトコール(RR 1.22、95%CI 1.05~1.41、p =0.009)、GnRH アンタゴニストプロトコール(1.49、1.17~1.90、p =0.001)において黄体期にGnRH アゴニストを追加投与した患者の臨床妊娠率が有意に高く、黄体期に追加投与したGnRH アゴニストの影響にプロトコール間で有意差はみられなかった(1.28、0.98~1.67、p =0.07)。凍結胚移植では、黄体期にGnRH アゴニストを追加投与した患者の臨床妊娠率が有意に高く(RR 1.22、95% CI 1.11~1.34、p <0.0001)、この影響は新鮮胚移植の場合と同等であった(0.93、0.74~1.16、p =0.49)。以上の結果から、新鮮胚移植または凍結胚移植を行う女性では、黄体期のGnRH アゴニストの追加投与により臨床妊娠率が改善することが示された。

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胚盤胞培地を用いた最小侵襲性着床前スクリーニング
Minimally invasive preimplantation genetic testing using blastocyst culture medium

Jiao J, Shi B, Sagnelli M, Yang D, Yao Y, Li W, Shao L, Lu S, Li D, Wang X
Hum Reprod 2019年 34巻 7号 1369〜1379

着床前スクリーニングのDNA試料として胚盤胞培地の利用が報告されているが、均衡転座の検出における検証は行われていない。本研究では、胚盤胞培地を用いた最小侵襲性染色体スクリーニング(MICS‐Inst)の有用性を検証するため、2018年5~8月に中国の1施設において登録された染色体転座保因者のカップル22組、正常核型のカップル8組の凍結胚盤胞を用いた研究を行った。Gardner 分類でBB 以上と判定された良好胚盤胞(染色体転座保因者カップル:41個、正常核型カップル:21個)を用い、胚盤胞培地検体、栄養外胚葉(TE)生検検体、胚盤胞期胚(BE)検体を採取した。TE生検では、3~5個の細胞を採取した。胚盤胞培地検体については、融解胚盤胞を培地に入れて14時間置き、レーザーパルスを1回照射してから1時間後に採取した。全ゲノム増幅およびMALBAC 法(multiple annealing and loopingbasedamplification cycles)によりライブラリーを作製し、最終的なPCR産物の配列を決定した。正常核型カップルの胚盤胞から採取した3つの検体にPGT‐Aを実施したところ、BE 検体の結果との臨床的一致率が胚盤胞培地検体で90.48%、TE 生検検体で85.71%であり、核型一致率がともに76.19%であった。染色体転座保因者カップルの胚盤胞から採取した3つの検体にPGT‐SRを実施したところ、BE検体との臨床的一致率が胚盤胞培地検体とTE 生検検体ともに100%、核型一致率がそれぞれ90.24%、100%であった。これらの結果のいずれも胚盤胞培地検体とTE生検検体で有意差はみられなかった。胚盤胞培地検体を用いたスクリーニングでは部分的な異常を正確に数えることができた。また、MICS‐Instでは、新しいプライマーを使用することでライブラリーの作製操作が減り、以前の方法と比べて全体的に7.5時間短縮した。以上の結果から、MICS‐Instは有用かつ正確であり、胚盤胞移植までの時間が短いことが示された。

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胚移植前のhCGの子宮腔内注入はIVF-ETの転帰を改善できる:
無作為化比較試験のメタアナリシス
Intrauterine injection of human chorionic gonadotropin before embryo transfer can improve in vitro fertilization-embryo transfer
outcomes: a meta-analysis of randomized controlled trials

Gao M, Jiang X, Li B, Li L, Duan M, Zhang X, Tian J, Qi K
Fertil Steril,112(1):89-97.e1,2019 2019年 112巻 1号 89〜97

hCGはサイトカインシグナル伝達経路の制御を介して胚の着床に関与している可能性がある。しかし、これまでの臨床試験やメタアナリシスでは一致した知見が得られていない。本研究では、胚移植前のhCGの子宮腔内注入がIVF‐ETの転帰を改善するかを検討するため、2018年1月までに報告されたhCGの子宮腔内注入に関する無作為化比較試験15件のメタアナリシスを行った。解析対象の2,763例のうち、1,406例がhCG 注入群、1,357例が対照群であった。hCGの子宮腔内注入時期については、胚移植前15分以内が10件、6時間前が1件、48時間前が1件、72時間前が1件であった。hCGの投与量については、500IUが12件、700IUが1件、1,000IUが1件、500IUまたは1,000IUが1件であった。hCG注入群は対照群と比べて生産率[44.89%(294/655例) vs 29.76%(211/709例)、オッズ比2. 02(95%信頼区間1. 61~2. 55)、p<0.00001]、継続妊娠率[48.09%(189/393 例) vs 33.42%(133/398 例)、1.89(1.41~2.54)、p < 0.0001]、臨床妊娠率[47.80%(566/1,184例) vs 32.78%(377/1,150例)、2.02(1.70~2.41)、p < 0.00001]、着床率[31.64%(585/1,849 例) vs 22.52%(391/1,736 例)、1.60(1.21~2.13)、p=0.001]が有意に高く、流産率[12.45%(32/257例)vs 18.56%(31/167 例)、0.57(0.33~0.99)、p =0.04]が有意に低かった。サブグループ解析の結果、胚移植前15分以内にhCG 500IUを子宮腔内へ注入した場合、妊娠転帰の改善がもっとも大きいことが示唆された。また、新鮮胚移植は凍結胚移植と比べて着床率が有意に高く、胚移植法に対するhCGの子宮腔内注入の影響が異なる可能性も考えられた。

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着床前スクリーニング周期における栄養外胚葉の生検手技は遺伝子解析の結果に影響するか?
Does the trophectoderm biopsy technique affect the result of the genetic analysis in PGT-A cycles?

Herrero Grassa L, Cascales Romero L, Ortiz Salcedo JA, Aparicio Gonzalez M, Ten Morro J, Bernabéu Peréz R
The 35th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology Vienna, Austria 24-26 June, 2019年 

着床前スクリーニングでは、胚への影響が少ない栄養外胚葉生検が徐々に導入されつつある。生検の手技には、レーザーパルス照射時に細胞を吸引するpulling 法と、生検ピペットを素早く動かして細胞を吸引するflicking法が提唱されている。本研究では、生検の手技が遺伝子解析の結果に及ぼす影響を検討するため、2018年1~12月に実施された着床前スクリーニング144サイクルを後方視的に分析した。受精3日目にアシステッド・ハッチングを行い、胚盤胞421個のうち、212個にはpulling法、209個にはflicking法による栄養外胚葉生検を受精5~6日目に実施した。卵子数、卵子年齢、精子濃度、受精3日目の胚の質、胚盤胞の拡張と質に群間で有意差はみられなかった。手技の影響については、生検で採取した細胞数(5.58±1.5個 vs 5.34±1.3個、p=0.103)、フラグメントを認めた割合(97.1% vs 95.3%、p =0.322)、増幅不成功率(4.3% vs 6.1%、p =0.400)、移植可能な胚の割合(55% vs 48%、p=0.177)に手技による有意差はみられなかったが、pulling法はflicking法と比べてモザイク率が有意に高く(17.1% vs 9.5%、p=0.026)、レーザー照射回数が有意に多く(6.18±2.4回 vs 3.51±1.9回、p<0.0001)、検体の質が不良であった。回帰分析の結果、生検手技のみが胚の移植可能性(OR1.868、95%CI 1.109~3.146、p=0.019)、モザイク胚となる可能性(OR 2.375、95% CI 1.11~5.076、p=0.026)に影響する因子であった。なお、レーザー照射回数を回帰分析に含めた場合、生検手技は影響因子ではなくなり、レーザー照射回数による影響の傾向が示された(OR 1.180、95%CI 0.999~1.394、p=0.051)。生検手技の影響について結論付けるためには、さらに研究する必要があると考えられた。

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IVFにおける低卵巣刺激と従来の卵巣刺激との比較 :卵巣反応レベルにより層別化したメタアナリシス
Mild vs. conventional stimulation for in vitro fertilization: a stratified meta-analysis according to the level of ovarian response

Montoya P, González-Foruria I, Rodríguez I, Coroleu B, Barri PN, Polyzos NP
The 35th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology Vienna, Austria 24-26 June, 2019年 

過去の無作為化比較試験とメタアナリシスによると、経口薬、低用量、短い投与期間などによる低卵巣刺激(MS)は従来の卵巣刺激(CS)と比べて妊娠率が同等で、安全性と患者満足度が高く、費用が低いことが認められ、MS 後の高いキャンセル率と少ない採卵数は生殖転帰に影響しないことが示唆されている。本研究では、IVF/ICSI における卵巣反応別でのプロトコールの有効性を比較するため、2019年1月までに報告された卵巣刺激の無作為化対照試験48件(低卵巣反応18件、正常卵巣反応27件、高卵巣反応3件)のメタアナリシスを実施した。低卵巣反応女性958例(5試験)では、MS とCS の生産率が同等であり(RR 0.90、95% CI0.66~1.24、I2=0%)、MS を経口薬(レトロゾール、クロミフェンなど)の使用、低用量、短い投与期間に分けてもCS との差がみられなかった。正常卵巣反応女性1,673例(5試験)では、MS と比べてCS の生産率が有意に高く(RR 0.78、95% CI 0.69~0.89、I2=0%)、経口薬、低用量、短い投与期間のいずれのMS に対してもCS が優れていた。高卵巣反応女性1,282例(3試験)では、MS とCS の生産率が同等であり(RR 1.09、95% CI 0.86~1.38、I2=78%)、MSの低用量および短い投与期間のいずれもCS との差がみられず、経口薬の報告はなかった。以上の結果から、低卵巣反応女性または高卵巣反応女性の生産率にMSとCS で差がみられなかったが、正常卵巣反応女性の生産率はMS と比べてCSで高いことが示された。

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ロングアンタゴニストプロトコールと従来のDay 6アンタゴニストとの比較黄体期に長時間作用型GnRHアンタゴニストのdegarelixを単回投与すると、IVFの卵巣刺激時のLHが効率的に下方制御され、同等の妊娠転帰が得られる
Long-antagonist protocol versus classical-day-6 antagonist. single luteal use of long-acting GnRHantagonist degarelix can efficiently downregulate LH during ovarian stimulation for IVF achieving comparable pregnancy outcome

Papanikolaou E, Timotheou E, Tatsi P, Chartomatsidou T, Asouchidou I, Grynberg M, Vlachou C, Katsoula E, Najdecki R
The 35th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology Vienna, Austria 24-26 June, 2019年 

卵巣刺激の5日目または6日目からのGnRHアンタゴニストの連日投与は、患者に優しく、卵巣過剰刺激症候群(OHSS)リスクを大幅に軽減することから、第一選択として徐々に認められつつある。本研究では、従来のアンタゴニストプロトコールと比べ、長時間作用型GnRHアンタゴニストの単回投与の有効性を検討するため、2018年1~12月にギリシャの1施設においてIVFを施行する40歳未満の女性113例を対象とした無作為化比較試験を行った。従来群の59例には周期2日目または3日目からゴナドトロピン200~300IUを投与し、卵巣刺激の6日目からGnRHアンタゴニスト(ガニレリクス)0.25mgを投与した。ロング群の54例には黄体期後期に長時間作用型GnRHアンタゴニスト(degarelix)0.5mL を皮下に単回ボーラス投与し、周期2日目から10日目までゴナドトロピン200~300IU を投与した。3個の卵胞が18mmに到達した時点でトリガー(rhCG、アゴニスト)を投与し、36時間後に採卵した。卵巣反応およびP4値の上昇に応じて新鮮胚盤胞移植または凍結胚盤胞移植を行った。卵巣刺激期間は、従来群で9~10日、ロング群で10~11日であった。採卵数(10.8個vs 11.9個)、胚盤胞数(4.8個 vs 5.8個)に群間で有意差はみられなかった。両群とも、LH 値の上昇およびOHSS は認められなかった。従来群の継続妊娠/ 生産率は、新鮮胚盤胞移植で23.1%(6/26例)、凍結胚盤胞移植で60.6%(20/33例)であった。ロング群の継続妊娠/生産率は、新鮮胚盤胞移植で25%(3/12例)、凍結胚盤胞移植で64.3%(27/42例)であった。累積継続妊娠/ 生産率は、従来群で44.1%(26/59例)、ロング群で55.5%(30/54例)であった(p<0.05)。以上の結果から、長時間作用型GnRHアンタゴニストの単回投与は従来のアンタゴニストプロトコールと同等であることが示された。

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胚コホートの質のバイオマーカーとして評価した胚培養液中の酸化ストレス値
Assessment of the oxidative stress levels in culture media as a biomarker of embryo cohort quality

Mercader A, Bori L, Alegre L, Zapata JM, Meseguer M
The 35th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology Vienna, Austria 24-26 June, 2019年 

胚培養条件の最適化はIVFプロトコールの標準化において重要である。本研究では、胚培養液中の酸化ストレス値が培養条件や培養液の質、胚の質のバイオマーカーになるかを検討するため、2017年5月~2018年12月にIVF周期312サイクルの胚培養液471件を対象とする前方視的コホート研究を行った。2種類のタイムラプス培養器Embryoscope(ESD)+®とGeri® を用いて胚のモニタリングを行い、培養皿1個につき胚培養液15μLの酸化ストレスを分析した。培養器は両方とも一度に16個の胚を培養できたが、ESD+®と比べてGeri®の胚培養液は酸化ストレス値が有意に高かった(p<0.05)。これは培養液量(80、180μL)とフリーラジカル濃度の影響によるものと考えられた。胚盤胞期以降、singlestep培養液はsequential培養液と比べて酸化ストレス値が高かった。また、提供卵子の胚培養液は自己の卵子の胚培養液と比べて酸化ストレス値が高かった。少なくとも1例が継続妊娠に至った胚コホートの胚培養液は、妊娠に至らなかった胚コホートの胚培養液と比べて酸化ストレス値が有意に高かった(p<0.05)。以上の結果から、良好な妊娠転帰に至る最適な胚培養条件は、酸化ストレス値と関連することが示唆された。

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反復着床不全患者のHRTの施行下では自然周期と比べて子宮内膜のインプランテーションウィンドウが徐々に到来する: 遺伝子検査により判明したこと
In patients with repeated implantation failures, endometrial receptivity window turns on gradually under HRT compared to natural cycle: highlights by genomic testing

Entezami F, Haouzi D, Innocenti C, Ferrieres-Hoa A, Baron C, Vincens C, Bringer-Deutsch S, Vintejoux E, Torre A, Hamamah S
The 35th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology Vienna, Austria 24-26 June, 2019年 

ホルモン補充療法(HRT)を受けている反復着床不全患者では、インプランテーションウィンドウの遅延が認められている。本研究では、反復着床不全患者141例(37.9±3.8歳)を対象とし、凍結胚移植のためのHRT周期または自然周期におけるインプランテーションウィンドウを特定した。自然周期ではLH サージから7~9日後に、HRT周期ではプロゲステロン(P4)の投与から5~9日後に子宮内膜生検を行い、子宮内膜受容能を予測する遺伝子のmRNA発現を測定した。その結果、インプランテーションウィンドウには1~3日の遅延が多く、患者間で大きなばらつきが認められた。自然周期(29例)において子宮内膜受容能が認められた時期の内訳は、LHサージ+8日が52%、LHサージ+6/+7日が24%、LHサージ+9日が24%であった。rhCGを投与した自然周期(7例)において子宮内膜受容能が認められた時期の内訳は、hCG+9 日が72%、hCG+6/+7 日が14%、hCG+8日が14%であった。HRT 周期(68例)において子宮内膜受容能が認められた時期の内訳は、P4+ 7日が38%、P4+8日が41%、P4+ 5/+6日が 18%、P4+9日が3%であった。GnRH アナログ製剤を投与したHRT 周期(37例)において子宮内膜受容能が認められた時期の内訳は、P4+8 日が67%、P4+5/+6日が22%、P4+7日が5%、P4+9日が8%であった。遺伝子検査の結果に応じて胚移植日を個別化し、子宮内膜受容能があると判定された日には胚盤胞を、その72時間前または48時間前にはそれぞれDay2またはDay3の初期胚を移植したところ、臨床妊娠率は36.2%、生産率は28.4%となった。 以上の結果から、反復着床不全患者の多くはインプランテーションウィンドウが遅延しており、胚移植日の個別化によって妊娠転帰が改善することが示唆された。

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反復着床不全女性における着床前スクリーニング後のGM-CSF療法:無作為化比較試験
GM-CSF treatment in recurrent implantation failure women after PGS: a randomized controlled trial

Scarpellini F, Sbracia M
The 35th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology Vienna, Austria 24-26 June, 2019年 

GM-CSF は白血球の増殖および栄養膜細胞の発育を促進するサイトカインである。本研究では、反復着床不全の治療としてGM-CSF を使用できるかを検討するため、イタリアにおいて過去のIVF 周期で少なくとも9個の良好胚を移植し、反復着床不全が認められた38歳未満の女性のうち、全身疾患がない73例を対象とする無作為化比較試験を行った。IVF 後に得られた胚盤胞に対して着床前スクリーニングを実施し、次の周期で単一胚盤胞移植を行った。患者を無作為に2群に割り付け、36例にはGM-CSF 1.5mg/kg/ 日を、37例には生理食塩水(対照)を胚移植日からβ- hCGの測定日まで皮下投与した。主要評価項目は妊娠率とした。疫学的データに関しては群間で有意差がみられなかった。妊娠率はGM-CSF 群で75.0%(27/36例)、対照群で43.2%(16/37例)であった(p=0.0087)。副作用は認められなかった。以上の結果から、反復着床不全女性におけるGM-CSF の臨床使用は有用である可能性が示唆された。結論付けるためには、数多くの患者を含めて検討する必要がある。

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