最新学術情報

ESHRE Add-ons working group; Lundin K, Bentzen JG, Bozdag G, Ebner T, Harper J, Le Clef N, Moffett A, Norcross S, Polyzos NP, Rautakallio-Hokkanen S, Sfontouris I, Sermon K, Vermeulen N, Pinborg A
Hum Reprod 2023年 38巻 11号 2062〜2104

不妊患者のケアの質を改善するために現在使用されているadd-on の安全性と有効性に焦点を合わせてESHRE（欧州生殖医学会）が作成した臨床的意義のあるエビデンスに基づく42項目の勧告は以下のとおり。【診断と検査】推奨しないもの：1. スクリーニング子宮鏡検査の臨床常用（2. 反復着床不全患者におけるスクリーニング子宮鏡検査は考慮できる）、3. 現在利用可能な子宮内膜受容能検査、4. 免疫パラメータの末梢血液検査および子宮NK細胞検査、5. キラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）検査およびHLA 遺伝子型検査の臨床常用、6. 免疫調節療法（静注用脂肪乳剤、IVIG、rh-LIF、PBMC、抗TNF）【臨床検査と介入】推奨しないもの：7. 人為的卵子活性化（AOA）の臨床常用（8. 卵子活性化不全、受精率30％未満、円形頭部精子症にはAOA を推奨する）、9. 卵子の質に影響を及ぼすためのミトコンドリア補充療法、10. in vitro での休眠卵胞活性化、11. 臨床的体外成熟（IVM）、レスキューIVM、自然周期IVF/IVM の臨床常用、12. 精子DNA 損傷検査の臨床常用、13. 人為的精子活性化の臨床常用（14. 精子の軸糸構造異常が原因でない原発性または続発性の精子無力症患者には人為的精子活性化を推奨する）、15. 精子のヒアルロン酸結合能検査の臨床常用、16. PICSI の臨床常用、17. MACS による精子選択の臨床常用（18. マイクロ流体工学による精子選択は考慮できる）、19. IMSI （intracytoplasmic morphologicsperm injection）の臨床常用、20. 成長因子を添加した胚培養液、21. アシステッドハッチング、22. PGT-Aの臨床常用、23. 非侵襲的PGT の臨床常用、24. ミトコンドリアDNA 量測定の臨床常用、25. 生産率を改善するツールとしてのタイムラプスの臨床常用【臨床的管理】推奨しないもの：26. 多血小板血漿（PRP）の子宮内投与、27. PRP の卵巣内投与、28. Duostim 法の臨床常用、29. 卵巣刺激前および卵巣刺激中の補助薬（メトホルミン、成長因子、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アスピリン、インドメタシン、シルデナフィル）、30. 腟内または子宮内の培養デバイスの臨床常用（31. 移植培地へのヒアルロン酸の添加は推奨する）、32. 子宮内膜スクラッチングの臨床常用、33. hCG の子宮内投与、34. G-CSF の子宮内投与、35. 胚培養上清の子宮内膜投与、36. 子宮内膜の精漿への曝露、37. 早発卵巣不全、卵巣機能低下、子宮内膜菲薄に対する幹細胞治療、38.ART でのグルココルチコイド、39. 選択的全胚凍結の臨床常用、40. 男性不妊以外でのICSI、41. ART での抗酸化療法、42. 鍼および漢方薬、その他の補完代替療法

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Deng R, Wang J, He J, Lei X, Zi D, Nong W, Lei X
Arch Gynecol Obstet 2023年 

内因性LH を抑制する合成黄体ホルモンは、新鮮胚移植が成功しなかった多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の女性の治療選択肢となる可能性が報告されており、新しい治療法としての合成黄体ホルモン併用卵巣刺激法（progestin-primed ovarian stimulation：PPOS）が提案されている。本研究では、PCOS 女性に対するGnRH アンタゴニスト法（GnRH-ant）とPPOS の有効性を比較するため、2023年9月までに報告された比較研究のシステマティックレビューを行った。8件（GnRH-ant群1,085例、PPOS 群1,071例）をメタアナリシスの解析対象とした。統合効果の検定にはZ 検定を用い、異質性が高い場合、ランダム効果モデルを用いて解析した。GnRH-ant 群では全例がセトロレリクスを使用していた。PPOS 群の内訳は、ジドロゲステロン529例、メドロキシプロゲステロン482例、経口プロゲステロン60例であった。PPOS 群はGnRH-ant 群と比べてゴナドトロピン投与量が有意に多く（標準化平均差－0.34、95％信頼区間－0.56～－0.13、p ＝0.002）、卵巣過剰刺激症候群（OHSS）のリスクが有意に低かった（リスク比9.24、95％信頼区間2.50～34.21、p ＝0.0009）。一方、採卵数、M Ⅱ卵子数、2PN 卵子数、卵巣刺激期間、早発LH サージ発生率、着床率、生化学的妊娠率、臨床妊娠率、継続妊娠率、生産率、流産率に群間で有意差はみられなかった。以上の結果から、PPOSはGnRH-antプロトコールが成功しなかったPCOS 女性のための代替卵巣刺激法となることが示唆された。しかし、本研究に含めた研究の件数や質の制限があることから、さらに質の高い研究により検討する必要がある。

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Vyas N, Adjei N, Spandorfer SD
Fertil Steril 2023年 120巻 6号 1220〜1226

凍結胚移植（FET）の子宮内膜調整として最適なホルモン補充療法は確立されておらず、エストラジオール（E2）を補充した女性の血清E2値には大きな違いがみられる。本研究では、最高血清E2 値が生理的範囲の300～500pg/mL を超えた場合の妊娠転帰に及ぼす影響を検討するため、2016年1月～2019年12月に米国の1施設で良好単一euploid 胚盤胞を用いてホルモン補充周期FET を施行した女性750例を対象とした後方視的コホート研究を行った。子宮内膜調整時の最高血清E2値が300pg/mL 未満の41 例（平均36.7 ± 3.8 歳、A 群）、300～500pg/mL の192例（平均36.2±4.1歳、B 群）、500pg/mL 超の517例（平均35.7±4.1歳、C 群）に分け、B 群を参照とした。群間比較にはカイ二乗検定を使用し、リスク比、95％信頼区間の算出にはロバスト標準誤差を用いたポアソン回帰分析を行った。主要評価項目の生産率は、B 群の63.4％と比べ、C 群で50.2％（リスク比0.79、95％信頼区間0.68～0.91、p ＜0.01）、A 群で42.5％（0.67、0.46～0.98、p ＝ 0.04）と有意に低かった。また、着床率は、B 群の75.3％と比べ、C群で70.0％（0.81、0.73～0.90、p ＜0.001）、A 群で52.5％（0.70、0.52～0.95、p ＝0.02）と有意に低かった。生化学的妊娠率は、B 群の4.8％と比べ、C 群で9.9％（2.05、1.02～4.09、p ＝0.04）と有意に高く、A 群で10.0％（2.1、0.66～6.43、p ＝0.21）と有意差はみられなかった。異所性妊娠率および流産率に群間で有意差はみられなかった。以上の結果から、ホルモン補充周期FET の最高血清E2値が300～500pg/mL の女性は、その他の女性と比べ、生産率が改善することが示唆された。

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Wang F, Wang Q, Song Y, Ding J, Li H, Meng Q
Front Endocrinol (Lausanne) 2023年 14巻 1202044

凍結胚移植（FET）周期に使用される子宮内膜調整法の違いが子宮内膜環境の差異を生じ、着床や胎盤発達に影響を及ぼす可能性がある。本研究では、FET 周期の子宮内膜調整法が胎盤発達および周産期転帰に及ぼす影響を評価するため、2018年1月～2020年12月に中国の1施設において自然妊娠またはIVF 後に単胎児を出産した女性2,186例を対象とした後方視的コホート研究を行った。自然妊娠群1,334例（平均28.9±4.8歳）、modified 自然周期-FET（mNC-FET）群217例（平均31.1±5.6歳）、ホルモン補充（HR）-FET 群635例（平均30.2±5.1歳）に分け、産科・周産期転帰を比較した。mNC-FET 群には、トリガーとしてhCG を投与し、排卵後に黄体補充を開始した。HR-FET 群には、day 2またはday 3にエストラジオールを投与し、子宮内膜厚が7mm に到達した時点でプロゲステロン腟坐剤を中心とする黄体補充がなされた。母親の年齢、経産回数で調整した多変量ロジスティック回帰分析の結果、胎盤発達異常のリスクは、自然妊娠群に対しmNC-FET 群では有意差がみられなかったが（調整オッズ比1.16、95％信頼区間1.31～7.01、p ＝0.879）、HR-FET 群では有意に高かった（5.36、3.63～8.05、p ＜ 0.001）。また、HR-FET 群では、mNC-FET 群との比較において、母親の年齢、経産回数、子宮内膜厚、移植胚数で調整した胎盤の異常（癒着胎盤、侵入胎盤を含む）のリスクが有意に高かった（2.50、1.36～4.90、p ＝0.005）。HR-FET 群における胎盤発達異常の独立関連因子は、不妊の種類（p ＝0.008）、エストロゲン/ プロゲステロン配合剤の総投与量（p ＝0.014）、薄い子宮内膜（p ＝0.038）であった。胎盤発達異常は、妊娠高血圧腎症（p ＝ 0.019）、分娩後異常出血（p ＜0.001）、帝王切開（p ＜0.001）と有意に関連した。以上の結果から、HR-FET は胎盤発達に影響を及ぼし、産科・周産期の合併症を起こすおそれがあると考えられた。発現機序を明らかにするためには、さらに研究を行う必要がある。

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Quintana-Vehí A, Martínez M, Zamora MJ, Rodríguez A, Vassena R, Miguel-Escalada I, Popovic M
J Assist Reprod Genet 2023年 40巻 7号 1661〜1668

ICSI 周期の1～3％にみられる受精不全の克服法として、カルシウムイオノフォアを使用して卵子の活性化を誘導し、受精率を回復させることが提案されている。本研究では、2種類のイオノフォア（イオノマイシン、A23187）の有効性および卵子の形態動態を比較するため、スペインの1施設において卵子提供周期66サイクルで採取したIVMMI 卵子81個を対象とした前方視的コホート研究を行った。GnRH アンタゴニスト法を用い、rFSH またはHP-hMGで卵巣刺激を行い、トリガーとしてtriptorelin を投与した。IVM 卵子をA23187群42個、イオノマイシン群39個に分けた。対照群として、標準的ICSI 周期で得られた2PN胚39個を選択した。卵子提供者全体の平均年齢は25.90±4.40歳であった。IVM 卵子にラテックス微小球を注入して単為生殖を誘導後、イオノマイシンまたはA23187の溶液で処理し、タイムラプスインキュベーター内で培養した。形態動態学的パラメータとして、前核出現時間（tPNa）、前核消失時間（tPNf）、2細胞期胚～8細胞期胚までの時間（t2～t8）、胚盤胞腔形成開始時間（tSB）、完全胚盤胞到達時間（tB）を計測した。卵子活性化率の比較にはカイ二乗検定、形態動態学的パラメータの比較にはKruskal-Wallis 検定を用いた。イオノマイシン群はA23187群と比べて卵子活性化率が高かった（38.46％vs 23.81％、p ＝0.153）。A23187群では胚盤胞が形成されず、イオノマイシン群と比べてtPNa（11.84時間vs 5.31時間、p ＝0.002）、tPNf（50.15時間 vs 29.69時間、p ＝0.005）が有意に長く、対照群と比べてt2（33.96時間 vs 26.04時間、p ＝0.023）が有意に長かった。イオノマイシン群では、全てのパラメータで対照群との有意差がみられなかった。以上の結果から、卵子の活性化が成功しても、カルシウムイオノフォアの選択が卵割および胚盤胞形成に影響を及ぼすおそれがあることから、慎重に行う必要があると考えられた。

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Wang Y, Yi YC, Guu HF, Chen YF, Kung HF, Chang JC, Chen LY, Chuan ST, Chen MJ
Sci Rep 2023年 13巻 1号 6741

子宮腺筋症と関連する不妊の機序として、子宮筋の構造と機能の異常、慢性炎症、局所酸素、子宮内膜機能の変化などによる着床不全が提唱されているが、統一見解は得られていない。また、子宮腺筋症を合併した子宮内膜症の女性は、子宮内膜症のみの女性と比べ、妊娠率が低いと報告されている。本研究では、IVF/ICSI 転帰に対する子宮腺筋症と子宮内膜症の影響を検討するため、2016年1月～2019年12月に台湾の1施設でIVF/ICSIを施行した女性1,179例の1,389サイクルを対象とした後方視的研究を行った。子宮内膜症（E 群）229サイクル（平均34.8±4歳）、子宮腺筋症（A 群）89サイクル（平均38±3.7歳）、子宮内膜症と子宮腺筋症の合併（EA 群）69サイクル（平均37.6±4.3歳）、対照群1,002サイクル（平均37±4.2歳）に分けた。血中CA-125値が正常範囲を超えた女性（A 群72サイクル［80.9％］、EA 群54サイクル［85.6％］）には、凍結胚移植前にGnRH アゴニスト治療を行った。群間比較には、両側t 検定およびカイ二乗検定を用いた。初回凍結胚移植後の生産率は、対照群の48.1％に対し、E 群が39.3％、A群が32.1％（p ＝0.028）、EA 群が25.0％（p ＝0.003）であった。流産率は、対照群の17.6％に対し、それぞれ19.9％、34.7％、39％と有意差がみられなかった。採卵周期あたりの累積生産率は、38 歳未満における対照群の63％ に対し、56.4％、58.1％、44.8％（EA 群、p ＝0.049）、38歳以上における対照群の29.5％に対し、25.0％、9.8％（A 群、p ＝0.007）、17.2％であった。GnRH アゴニスト治療を施行したA 群とEA 群のうち、血中CA-125値が7分の1以下まで低下した女性の生産率は25.58％（11/43例）、7分の1以下まで低下しなかった女性の生産率は18.89％（17/90例）であった（p ＝0.376）。以上の結果から、子宮内膜症は妊娠転帰不良と関連しないが、子宮腺筋症または子宮内膜症との合併は、流産率が高く、生産率が低く、特に38歳以上の女性ではGnRH アゴニスト治療後の累積生産率も低いことが示唆された。

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Gianaroli L, Perruzza D, Albanese C, Azzena S, Tabanelli C, Ferraretti AP, Magli MC
Hum Reprod 2023年 38巻 7号 1268〜1276

着床前遺伝子検査（PGT-A）における栄養外胚葉（TE）生検は安全な技術とみなされてはいるが、代替となる生検試料の報告も関心を集めている。近年、胚盤胞内の胞胚腔液（BF）にアポトーシスや細胞の複製中に放出されるDNA が存在することが報告されている。このBF を試料として全ゲノム増幅法（WGA）を実施し、その産物中にDNA 増幅が確認出来たものの割合を調べると、TE 生検でaneuploid と診断された胚に比してeuploid の胚でこれは低率であり、さらに、euploid 胚と診断された胚のみにおける検討では、DNA 増幅が確認された群に対してDNA 増幅が確認されなかった群で、胚移植後の継続妊娠率が高かったことが報告されている。本研究では、BF-DNA と初回胚盤胞移植転帰との関連を検討するため、2019年1月～2021年12月にイタリアの1施設においてPGT-A を施行した女性102例（平均37.9±4.6歳）と、従来のIVF/ICSI を施行した女性88例（平均33.7±5.4歳）を対象とした前方視的コホート研究を行った。高グレードの胚盤胞からBF を採取し、WGA後のDNA をゲル電気泳動で解析し、DNA 検出の有無について調べた。また、PGT-A 群ではTE 生検に基づきeuploid の胚盤胞を移植した。主要評価項目であるホルモン補充周期での初回単一凍結融解胚盤胞移植後の生産率は、PGT-A 群ではDNA 検出陽性例（42例）と比べて陰性例（60例）で有意に高く（53.3% vs 26.2%、カイ二乗検定 p ＝0.0081）、IVF/ICSI 群（PGT非実施群）も同様にDNA 検出陽性例（26例）と比べて陰性例（62例）で有意に高かった（48.4% vs 11.5%、カイ二乗検定 p ＝0.0014）。母親の年齢、父親の年齢、採卵数、男性不妊因子で調整した多重ロジスティック回帰分析の結果、BF 内のDNA 検出が陽性の胚盤胞移植に対する陰性の胚盤胞移植での生産のオッズ比（95% 信頼区間）は、PGT-A 群が3.52（1.48～8.88、p ＝0.0057）、IVF/ICSI群が6.89（1.98～32.95、p ＝0.0056）であった。移植あたりの生産率、患者あたりの累積生産率についても同様の傾向がみられた。以上の結果から、PGT-A 周期とIVF/ICSI 周期のいずれにおいても、BF 中のDNA が不検出である胚盤胞では、初回胚盤胞移植後の生産率が高いことが示唆された。

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Tian F, Li S, Li N, Zhao H, Luo M, Zhang J, Mao Z, Zhang Q, Li R, Tang T, Zhang C, Li Y, Zhang S, Zhao J
JAMA Netw Open 2023年 6巻 7号 

SARS-CoV-2感染は妊孕性やART に影響を及ぼすことが報告されているが、不妊治療中の感染におけるART 転帰についての報告は少ない。本研究では、調節卵巣刺激時のSARS-CoV-2感染と卵子および胚の転帰との関連を検討するため、2022年10～12月に中国の7施設においてIVF/ICSI を施行したカップル585組（女性の年齢中央値33歳）を対象とした後方視的コホート研究を行った。調節卵巣刺激時にSARS-CoV-2陽性が認められたカップルは135組（女性のみ陽性33組、男性のみ陽性28組、男女陽性74組）、陰性は450組であった。連続変数の比較には両側t 検定およびMann-Whitney U 検定、カテゴリー変数の比較にはカイ二乗検定およびFisher の正確検定を用いた。卵巣予備能および卵巣反応に群間で有意差はみられなかった。SARS-CoV-2陽性群は陰性群と比べて良好胚の割合（47.3% vs 52.1%、p ＝0.01）、胚盤胞形成率（33.3% vs 45.3%、p ＜0.001）、凍結保存可能な胚盤胞の割合（28.2% vs 35.8%、p ＜0.001）、良好胚盤胞の割合（7.1% vs 11.5%、p ＜0.001）が有意に低かった。SARS-CoV-2陽性群のうち女性のみ陽性のカップルでは、陰性群と比べ、成熟卵子の割合（58.5% vs79.9%、p ＜0.01）、2PN のうち分割胚の割合（94.9%vs 97.7%、p ＜0.01）、良好胚の割合（39.9% vs 52.1%、p ＜0.01）、胚盤胞形成率（28.6% vs 45.3%、p ＜0.01）、凍結保存可能な胚盤胞の割合（22.2% vs 35.8%、p ＜0.01）、良好胚盤胞の割合（6.4% vs 11.5%、p ＜0.01）が有意に低かった。男女とも陽性のカップルでは、陰性群と比べ、胚盤胞形成率（39.1% vs 45.3%、p ＜0.01）が有意に低かった。男性のみ陽性のカップルにおいても、陰性群と比べて胚盤胞関連の割合が有意に低かった。年齢、BMI、不妊期間、複数の不妊原因で調整した多変量回帰分析の結果、SARS-CoV-2感染は良好胚盤胞の割合および胚盤胞形成率と負の関連を示した。以上の結果から、調節卵巣刺激時のSARS-CoV-2感染は胚および胚盤胞の質の低下と関連することが示唆された。

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Villar L, Tralik B, Diamond MP, Allon M, Maldonado I, Dozortsev DI
J Assist Reprod Genet 2023年 40巻 5号 1037〜1044

トリガーにはhCG やGnRH アゴニストが用いられているが、いずれも自然な排卵でみられる黄体形成を起こさないため、黄体補充が必要である。一方、プロゲステロン（P4）は、投与時期や濃度によってLH サージの誘発または回避の二重作用を有することが報告されている。そこで、P4が生理的トリガーであるとの仮説を立て、トリガーとして投与したP4が排卵と黄体形成をもたらすかを検討した。今回、2症例を報告する。【症例1】30歳女性は、多嚢胞性卵巣症候群および甲状腺機能低下症の既往があり、IUI 周期を2回行ったが妊娠に至らなかった。3回目のIUI周期のday 12 に最大卵胞が19mm になった時点でcetrotide を投与し、day 14にトリガーとしてP4油性注射液5mg を単回筋注した。トリガー直前のLH 値は4.26IU/L であり、超音波検査で3 個の卵胞（22mm、22mm、19mm）と、受容性のある子宮内膜が認められた。トリガー投与17時間後にLH 値は37.01IU/L に上昇した。トリガー投与3日後の超音波検査で排卵が認められたが、妊娠には至らなかった。【症例2】37歳女性は、初回IVF/ICSI 周期の新鮮胚移植で妊娠に至らず、2回目のIVF/ICSI 周期で得られた2個の胚盤胞をガラス化保存した。modified 自然周期で主席卵胞が20mm になった時点でトリガーとしてP4油性注射液10mg を単回筋注した。トリガー投与日の子宮内膜厚は7mm、LH 値は9.3IU/L であったが、トリガー投与24時間後のLH 値は39IU/L に上昇し、48時間後の超音波検査では、受容性のある子宮内膜、排卵、黄体形成の早期エビデンスが認められた。トリガー投与3日後から微粒子化P4 100mg を1日2回経腟投与し、トリガー投与7日後に2個の凍結融解胚盤胞を移植した。胚盤胞移植10日後のβ -hCG 値は1,822mIU/mL で、P4補充を中止した。その後、臨床妊娠に至り、妊娠34.5週目に帝王切開で2児を出産した。以上の結果から、卵胞期末期にトリガーとしてP4 5～10mg を投与することにより、排卵、黄体形成、妊娠に至り、黄体補充を低減できる可能性が示唆された。

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Yao W, Chen Y, Yao H, Yao Q, Wang L, Wang M, Yue J
Fertil Steril 2023年 119巻 3号 433〜441

子宮ニッチを有する女性の割合が高いことから、その後の妊孕性に及ぼす影響を臨床診療において留意しておく必要がある。これまで子宮ニッチと妊孕性との関連を調べた研究は少ない。本研究では、子宮ニッチとIVF/ICSI後の妊娠転帰との関係を検討するため、2015年1月～2019年12月に中国の1施設でIVF/ICSI を施行した女性のうち、帝王切開歴のある2,449例（2,874サイクル）を対象とした後方視的コホート研究を行った。このうち初回胚移植後の転帰が得られた女性は2,231例（計2,515サイクル、子宮ニッチ群179サイクル、対照群2,336サイクル）であった。年齢、BMI、子宮内膜厚、胞状卵胞数、受精の方法、ゴナドトロピン投与期間、移植胚数、移植胚のステージ、新鮮胚移植または凍結胚移植で調整した一般化推定方程式により妊娠転帰を解析した。主要評価項目は生産率とした。子宮ニッチ群は、対照群と比べ、生産率（18.99％ vs 31.51％、調整オッズ比0.51、95％信頼区間0.34～0.77、p ＝ 0.001）、hCG 検査陽性率（34.08％ vs 46.40％、0.61、0.43～0.87、p ＝0.007）、臨床妊娠率（29.05％ vs 42.25％、0.57、0.39～0.82、p ＝0.003）、着床率［25.87％（52/201） vs 36.95％（1,091/2,953）、0.53、0.38～0.76、p ＜0.001］が有意に低かった。傾向スコアで一致させた子宮ニッチ群（179サイクル）、対照群（358サイクル）の比較においても同様の結果が得られた。なお、IVF/ICSI の初回周期、単一胚移植周期、アゴニスト法、20～45歳、正常BMI、IVF周期、三次元経腟超音波検査に限定した感度分析において、子宮ニッチ群は対照群と比べて流産率が7.28％～18.22％高かったが、有意差はみられなかった。以上の結果から、帝王切開歴のある不妊女性において、子宮ニッチはIVF/ICSI 後の妊娠転帰に悪影響を及ぼすおそれがあると考えられた。

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