最新学術情報

Wang Y, Yi YC, Guu HF, Chen YF, Kung HF, Chang JC, Chen LY, Chuan ST, Chen MJ
Sci Rep 2023年 13巻 1号 6741

子宮腺筋症と関連する不妊の機序として、子宮筋の構造と機能の異常、慢性炎症、局所酸素、子宮内膜機能の変化などによる着床不全が提唱されているが、統一見解は得られていない。また、子宮腺筋症を合併した子宮内膜症の女性は、子宮内膜症のみの女性と比べ、妊娠率が低いと報告されている。本研究では、IVF/ICSI 転帰に対する子宮腺筋症と子宮内膜症の影響を検討するため、2016年1月～2019年12月に台湾の1施設でIVF/ICSIを施行した女性1,179例の1,389サイクルを対象とした後方視的研究を行った。子宮内膜症（E 群）229サイクル（平均34.8±4歳）、子宮腺筋症（A 群）89サイクル（平均38±3.7歳）、子宮内膜症と子宮腺筋症の合併（EA 群）69サイクル（平均37.6±4.3歳）、対照群1,002サイクル（平均37±4.2歳）に分けた。血中CA-125値が正常範囲を超えた女性（A 群72サイクル［80.9％］、EA 群54サイクル［85.6％］）には、凍結胚移植前にGnRH アゴニスト治療を行った。群間比較には、両側t 検定およびカイ二乗検定を用いた。初回凍結胚移植後の生産率は、対照群の48.1％に対し、E 群が39.3％、A群が32.1％（p ＝0.028）、EA 群が25.0％（p ＝0.003）であった。流産率は、対照群の17.6％に対し、それぞれ19.9％、34.7％、39％と有意差がみられなかった。採卵周期あたりの累積生産率は、38 歳未満における対照群の63％ に対し、56.4％、58.1％、44.8％（EA 群、p ＝0.049）、38歳以上における対照群の29.5％に対し、25.0％、9.8％（A 群、p ＝0.007）、17.2％であった。GnRH アゴニスト治療を施行したA 群とEA 群のうち、血中CA-125値が7分の1以下まで低下した女性の生産率は25.58％（11/43例）、7分の1以下まで低下しなかった女性の生産率は18.89％（17/90例）であった（p ＝0.376）。以上の結果から、子宮内膜症は妊娠転帰不良と関連しないが、子宮腺筋症または子宮内膜症との合併は、流産率が高く、生産率が低く、特に38歳以上の女性ではGnRH アゴニスト治療後の累積生産率も低いことが示唆された。

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Gianaroli L, Perruzza D, Albanese C, Azzena S, Tabanelli C, Ferraretti AP, Magli MC
Hum Reprod 2023年 38巻 7号 1268〜1276

着床前遺伝子検査（PGT-A）における栄養外胚葉（TE）生検は安全な技術とみなされてはいるが、代替となる生検試料の報告も関心を集めている。近年、胚盤胞内の胞胚腔液（BF）にアポトーシスや細胞の複製中に放出されるDNA が存在することが報告されている。このBF を試料として全ゲノム増幅法（WGA）を実施し、その産物中にDNA 増幅が確認出来たものの割合を調べると、TE 生検でaneuploid と診断された胚に比してeuploid の胚でこれは低率であり、さらに、euploid 胚と診断された胚のみにおける検討では、DNA 増幅が確認された群に対してDNA 増幅が確認されなかった群で、胚移植後の継続妊娠率が高かったことが報告されている。本研究では、BF-DNA と初回胚盤胞移植転帰との関連を検討するため、2019年1月～2021年12月にイタリアの1施設においてPGT-A を施行した女性102例（平均37.9±4.6歳）と、従来のIVF/ICSI を施行した女性88例（平均33.7±5.4歳）を対象とした前方視的コホート研究を行った。高グレードの胚盤胞からBF を採取し、WGA後のDNA をゲル電気泳動で解析し、DNA 検出の有無について調べた。また、PGT-A 群ではTE 生検に基づきeuploid の胚盤胞を移植した。主要評価項目であるホルモン補充周期での初回単一凍結融解胚盤胞移植後の生産率は、PGT-A 群ではDNA 検出陽性例（42例）と比べて陰性例（60例）で有意に高く（53.3% vs 26.2%、カイ二乗検定 p ＝0.0081）、IVF/ICSI 群（PGT非実施群）も同様にDNA 検出陽性例（26例）と比べて陰性例（62例）で有意に高かった（48.4% vs 11.5%、カイ二乗検定 p ＝0.0014）。母親の年齢、父親の年齢、採卵数、男性不妊因子で調整した多重ロジスティック回帰分析の結果、BF 内のDNA 検出が陽性の胚盤胞移植に対する陰性の胚盤胞移植での生産のオッズ比（95% 信頼区間）は、PGT-A 群が3.52（1.48～8.88、p ＝0.0057）、IVF/ICSI群が6.89（1.98～32.95、p ＝0.0056）であった。移植あたりの生産率、患者あたりの累積生産率についても同様の傾向がみられた。以上の結果から、PGT-A 周期とIVF/ICSI 周期のいずれにおいても、BF 中のDNA が不検出である胚盤胞では、初回胚盤胞移植後の生産率が高いことが示唆された。

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Tian F, Li S, Li N, Zhao H, Luo M, Zhang J, Mao Z, Zhang Q, Li R, Tang T, Zhang C, Li Y, Zhang S, Zhao J
JAMA Netw Open 2023年 6巻 7号 

SARS-CoV-2感染は妊孕性やART に影響を及ぼすことが報告されているが、不妊治療中の感染におけるART 転帰についての報告は少ない。本研究では、調節卵巣刺激時のSARS-CoV-2感染と卵子および胚の転帰との関連を検討するため、2022年10～12月に中国の7施設においてIVF/ICSI を施行したカップル585組（女性の年齢中央値33歳）を対象とした後方視的コホート研究を行った。調節卵巣刺激時にSARS-CoV-2陽性が認められたカップルは135組（女性のみ陽性33組、男性のみ陽性28組、男女陽性74組）、陰性は450組であった。連続変数の比較には両側t 検定およびMann-Whitney U 検定、カテゴリー変数の比較にはカイ二乗検定およびFisher の正確検定を用いた。卵巣予備能および卵巣反応に群間で有意差はみられなかった。SARS-CoV-2陽性群は陰性群と比べて良好胚の割合（47.3% vs 52.1%、p ＝0.01）、胚盤胞形成率（33.3% vs 45.3%、p ＜0.001）、凍結保存可能な胚盤胞の割合（28.2% vs 35.8%、p ＜0.001）、良好胚盤胞の割合（7.1% vs 11.5%、p ＜0.001）が有意に低かった。SARS-CoV-2陽性群のうち女性のみ陽性のカップルでは、陰性群と比べ、成熟卵子の割合（58.5% vs79.9%、p ＜0.01）、2PN のうち分割胚の割合（94.9%vs 97.7%、p ＜0.01）、良好胚の割合（39.9% vs 52.1%、p ＜0.01）、胚盤胞形成率（28.6% vs 45.3%、p ＜0.01）、凍結保存可能な胚盤胞の割合（22.2% vs 35.8%、p ＜0.01）、良好胚盤胞の割合（6.4% vs 11.5%、p ＜0.01）が有意に低かった。男女とも陽性のカップルでは、陰性群と比べ、胚盤胞形成率（39.1% vs 45.3%、p ＜0.01）が有意に低かった。男性のみ陽性のカップルにおいても、陰性群と比べて胚盤胞関連の割合が有意に低かった。年齢、BMI、不妊期間、複数の不妊原因で調整した多変量回帰分析の結果、SARS-CoV-2感染は良好胚盤胞の割合および胚盤胞形成率と負の関連を示した。以上の結果から、調節卵巣刺激時のSARS-CoV-2感染は胚および胚盤胞の質の低下と関連することが示唆された。

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Villar L, Tralik B, Diamond MP, Allon M, Maldonado I, Dozortsev DI
J Assist Reprod Genet 2023年 40巻 5号 1037〜1044

トリガーにはhCG やGnRH アゴニストが用いられているが、いずれも自然な排卵でみられる黄体形成を起こさないため、黄体補充が必要である。一方、プロゲステロン（P4）は、投与時期や濃度によってLH サージの誘発または回避の二重作用を有することが報告されている。そこで、P4が生理的トリガーであるとの仮説を立て、トリガーとして投与したP4が排卵と黄体形成をもたらすかを検討した。今回、2症例を報告する。【症例1】30歳女性は、多嚢胞性卵巣症候群および甲状腺機能低下症の既往があり、IUI 周期を2回行ったが妊娠に至らなかった。3回目のIUI周期のday 12 に最大卵胞が19mm になった時点でcetrotide を投与し、day 14にトリガーとしてP4油性注射液5mg を単回筋注した。トリガー直前のLH 値は4.26IU/L であり、超音波検査で3 個の卵胞（22mm、22mm、19mm）と、受容性のある子宮内膜が認められた。トリガー投与17時間後にLH 値は37.01IU/L に上昇した。トリガー投与3日後の超音波検査で排卵が認められたが、妊娠には至らなかった。【症例2】37歳女性は、初回IVF/ICSI 周期の新鮮胚移植で妊娠に至らず、2回目のIVF/ICSI 周期で得られた2個の胚盤胞をガラス化保存した。modified 自然周期で主席卵胞が20mm になった時点でトリガーとしてP4油性注射液10mg を単回筋注した。トリガー投与日の子宮内膜厚は7mm、LH 値は9.3IU/L であったが、トリガー投与24時間後のLH 値は39IU/L に上昇し、48時間後の超音波検査では、受容性のある子宮内膜、排卵、黄体形成の早期エビデンスが認められた。トリガー投与3日後から微粒子化P4 100mg を1日2回経腟投与し、トリガー投与7日後に2個の凍結融解胚盤胞を移植した。胚盤胞移植10日後のβ -hCG 値は1,822mIU/mL で、P4補充を中止した。その後、臨床妊娠に至り、妊娠34.5週目に帝王切開で2児を出産した。以上の結果から、卵胞期末期にトリガーとしてP4 5～10mg を投与することにより、排卵、黄体形成、妊娠に至り、黄体補充を低減できる可能性が示唆された。

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Yao W, Chen Y, Yao H, Yao Q, Wang L, Wang M, Yue J
Fertil Steril 2023年 119巻 3号 433〜441

子宮ニッチを有する女性の割合が高いことから、その後の妊孕性に及ぼす影響を臨床診療において留意しておく必要がある。これまで子宮ニッチと妊孕性との関連を調べた研究は少ない。本研究では、子宮ニッチとIVF/ICSI後の妊娠転帰との関係を検討するため、2015年1月～2019年12月に中国の1施設でIVF/ICSI を施行した女性のうち、帝王切開歴のある2,449例（2,874サイクル）を対象とした後方視的コホート研究を行った。このうち初回胚移植後の転帰が得られた女性は2,231例（計2,515サイクル、子宮ニッチ群179サイクル、対照群2,336サイクル）であった。年齢、BMI、子宮内膜厚、胞状卵胞数、受精の方法、ゴナドトロピン投与期間、移植胚数、移植胚のステージ、新鮮胚移植または凍結胚移植で調整した一般化推定方程式により妊娠転帰を解析した。主要評価項目は生産率とした。子宮ニッチ群は、対照群と比べ、生産率（18.99％ vs 31.51％、調整オッズ比0.51、95％信頼区間0.34～0.77、p ＝ 0.001）、hCG 検査陽性率（34.08％ vs 46.40％、0.61、0.43～0.87、p ＝0.007）、臨床妊娠率（29.05％ vs 42.25％、0.57、0.39～0.82、p ＝0.003）、着床率［25.87％（52/201） vs 36.95％（1,091/2,953）、0.53、0.38～0.76、p ＜0.001］が有意に低かった。傾向スコアで一致させた子宮ニッチ群（179サイクル）、対照群（358サイクル）の比較においても同様の結果が得られた。なお、IVF/ICSI の初回周期、単一胚移植周期、アゴニスト法、20～45歳、正常BMI、IVF周期、三次元経腟超音波検査に限定した感度分析において、子宮ニッチ群は対照群と比べて流産率が7.28％～18.22％高かったが、有意差はみられなかった。以上の結果から、帝王切開歴のある不妊女性において、子宮ニッチはIVF/ICSI 後の妊娠転帰に悪影響を及ぼすおそれがあると考えられた。

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Sonigo C, Amsellem N, Mayeur A, Laup L, Pistilli B, Delaloge S, Eustache F, Sifer C, Rakrouki S, Benoit A, Peigné M, Grynberg M
Fertil Steril 2023年 119巻 3号 465〜473

若年女性において乳癌の治療前に施行した妊孕性温存療法の調節卵巣刺激（COS）は予後に悪影響を及ぼさない可能性が近年のメタアナリシスで示唆されている。しかし、その解析に用いられたデータは主に小規模の後方視的研究のものである。本研究では、乳癌女性の大規模コホートにおいて無病生存に対するCOS の影響を検討するため、2013年7月～2019年7月にフランスの2施設で限局性乳癌と診断され、妊孕性温存療法を受けた18～43歳の女性740例を対象とした後方視的コホート研究を行った。少なくとも1周期COS（GnRH アンタゴニスト法）を施行した328例（STIM 群）と、体外成熟（IVM）前にFSH を投与しなかった412例（non STIM 群）に分けた。ホルモン受容体の発現がみられたSTIM 群の一部の女性に対しては、ゴナドトロピンとアロマターゼ阻害薬が併用された。2021年5月までの無病生存率と全生存率をKaplan-Meier 法により推定した。STIM 群（269例）、non STIM群（330例）を解析した結果、無病生存率に有意差はみられず（log-rank 検定、p ＝0.09）、推定4年無病生存率はそれぞれ87.9％、83.1％であった。また、STIM 群の従来法とアロマターゼ阻害薬との比較（log-rank 検定、p＝0.08）、術前化学療法と術後化学療法との比較（ハザード比1.02、95％信頼区間0.74～1.41）においても、再発との関連はみられなかった。一方、全生存率はnonSTIM 群（411例）と比べてSTIM 群（326例）で有意に高く（log-rank 検定、p ＝0.003）、推定4年全生存率はそれぞれ97.6％、93.6％であった。予後因子の年齢、ホルモン受容体、HER2（ヒト上皮細胞増殖因子受容体2）、組織学的グレードで調整したCox 比例ハザードモデルによる多変量解析では、乳癌の再発率に群間で有意差がみられなかったが（ハザード比0.83、95％信頼区間0.64～1.08）、死亡リスクはnon STIM 群と比べてSTIM 群で有意に低かった（0.55、0.35～0.85）。以上の結果から、乳癌女性における妊孕性温存のためのCOS は予後に悪影響を及ぼさないことが示唆された。

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Kondowe FJM, Clayton P, Gittins M, D’Souza SW, Brison DR, Roberts SA
Hum Reprod 2023年 38巻 4号 751〜761

自然妊娠（NC）や凍結胚移植（FET）による単胎児と比べ、新鮮胚移植（ET）による単胎児は子宮内および生後数週間の成長が遅いが、学齢期までのキャッチアップがみられたと報告されている。本研究では、ART またはNC により生まれた双胎児の成長を比較するため、1991～2009年にスコットランドで生まれた双胎児（新鮮ET：2,792例、FET：556例、NC：10,180例）を対象とした全国コホート研究を行った。出生時、生後6～8週時、小学校入学時（4～7歳）に身体計測を行い、性別、児の年齢、貧困に関する剥奪指標（2012年）、出生年、母親の年齢、喫煙、生後10日後の授乳様式を考慮した線形混合モデルで解析した。平均出生体重は、NC 群（9,038例）の2,399g と比べて新鮮ET 群（2,497例）で2,395g と軽く（効果サイズ－35g、95％信頼区間－53～－16g）、NC 群や新鮮ET群と比べてFET 群（458例）で2,575g と重かった（vs NC群：71g、33～110g、vs 新鮮ET 群：105g、65～146g）。しかし、在胎期間が37週以上の満期産に限定したところ、FET 群（254例）とNC 群（4,393例）の出生体重に有意差はみられなかった（26g、－30～82g）。生後6～8週時までの成長速度（10,231例）は3群間で有意差がみられなかったが、生後6～8週時から小学校入学時までの成長速度（5,663例）はNC 群や新鮮ET 群と比べてFET 群で有意に速かった（vs NC 群：2.17g/ 週、0.54～3.82g/週、vs 新鮮ET 群：2.05g/ 週、0.32～3.79g/ 週）。また、小学校入学時の体重（5,814例）は、NC 群や新鮮ET 群と比べ、FET 群でそれぞれ614g（158～1,070g）、581g（100～1,063g）重かった。身長と児頭前後径周囲は、各時点において3群間で有意差がみられなかった。以上の結果から、FET により生まれた双胎児は、NC や新鮮ET により生まれた双胎児と比べ、小学校入学時までの成長が速いことが示唆された。単胎児の場合と異なる結果が得られたが、治療方法は日々変化していることから、最新のART コホートにおいて長期観察を行う必要がある。

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Yan Y, Zhang Q, Yang L, Zhou W, Ni T, Yan J
Fertil Steril 2023年 119巻 1号 36〜44

良好な妊娠転帰と胚生存率の達成において、ガラス化保存は最も信頼性の高い方法とされている。しかし、長期ガラス化保存の影響を検討した研究は少ない。本研究では、胚盤胞の長期ガラス化保存が妊娠転帰や新生児転帰に及ぼす影響を検討するため、2011年1月～2021年1月に中国の大学病院において、生産に至った胚と同じ周期に採卵したガラス化保存胚盤胞の移植を希望する女性6,900例を対象とした後方視的コホート研究を行った。ガラス化保存期間が3年未満は1,890例、3～4年は2,693例、4～5年は1,344例、5～6年は578例、6年以上10.5年以下は395例であった。生産後に初めてガラス化保存胚盤胞移植を行った女性は6,829例であった。ガラス化保存期間が長くなると、胚盤胞の生存率が低下し、3年未満での93.51％と比べ、3～4年で89.61％、4～5年で81.68％、5～6年で78.43％、6年以上で75.27％とそれぞれ有意に低かった（Fisherの正確検定、p ＜0.0001）。凍結胚移植時の年齢、不妊原因、ベースラインの卵胞数、採卵数、凍結保存した胚盤胞数、移植胚盤胞数、ガラス化保存前および移植時の胚盤胞の質、子宮内膜調整法、子宮内膜厚で調整したロジスティック回帰分析の結果、ガラス化保存期間が6年以上では3年未満と比べて生化学的妊娠率（57.66％ vs 69.32％、調整オッズ比0.71、95％信頼区間0.56～0.90、p ＝0.005）、臨床妊娠率（50.13％ vs 62.75％、0.69、0.54～0.87、p ＝0.002）、生産率（40.78％ vs 52.77％、0.73、0.58～0.93、p＝0.010）が有意に低かったが、ガラス化保存期間が3～6年と3年未満との比較では有意差がみられなかった。流産率、異所性妊娠率、新生児の性別、出生体重、満期産については5群間で有意差がみられなかった。以上の結果から、6年を超える胚盤胞の長期ガラス化保存は、生化学的妊娠率、臨床妊娠率、生産率に悪影響を及ぼすが、新生児転帰には影響しないことが示唆された。

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Haase CL, Varbo A, Laursen PN, Schnecke V, Balen AH
Hum Reprod 2023年 38巻 3号 471〜481

デンマークの大規模コホート研究2件において、BMI が高いほど妊娠率が低下することが報告されている。また、過体重や肥満がPCOS の女性の妊娠転帰を悪化させることがメタアナリシスで示唆されている。本研究では、PCOS の女性におけるベースラインのBMI および体重の変化と妊娠率との関連を検討するため、英国のデータベース（UK Clinical Practice Research Datalink GOLDdatabase）を利用した後方視的コホート研究を行った。PCOS 診断時の年齢が18～45歳で、ベースライン（診断前12ヵ月間）のBMI が18.5kg/m2以上の女性9,955例（研究1）と、25kg/m2以上の女性7,593例（研究2）を対象とした。Cox 比例ハザードモデルを用い、追跡期間3年間における妊娠率を解析した。研究1における追跡期間中の妊娠率は、BMI 18.5～24.9kg/m2（正常体重）の女性が41％、BMI 40.0kg/m2以上（肥満度3）の女性が17％と推定された。肥満度3の女性は、年齢および血糖状況が同じ正常体重の女性と比べ、妊娠率が有意に低かった（ハザード比0.37、95％信頼区間0.31～0.44、p ＜0.0001）。連続変数としてモデル化した場合、BMI の上昇と妊娠率の低下に有意な関連がみられた（0.96、0.95～0.97、p ＜0.0001）。研究2において、追跡期間中に体重が増加した女性の割合は26.4％、減少した女性の割合は26.0％、変化なしの割合が56.5％であった。体重の変化と妊娠率との間には有意な負の関連がみられた（0.96、0.95～0.97、p ＜ 0.0001）。ベースラインのBMI が40kg/m2の女性では、10％の体重減少により妊娠率が68％上昇した（1.68、1.49～1.90）。以上の結果から、PCOS の女性においてベースラインのBMI の高値は妊娠率の低下と関連するが、体重減少は妊娠率の上昇と関連することが示唆された。

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Oberg AS, Nyman A, Ezra A
The 39th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology Copenhagen, Denmark 25-28 June, 2023 2023年 

IVFは、挙児を希望している数多くのカップルの不妊症を克服してきたが、その次世代の妊娠転帰についてはほとんど知られていない。若年成人を対象とした数少ない小規模研究によると、男性不妊のためICSIで生まれた男性は、自然妊娠で生まれた男性と比べ、精子の数が減少していたが、女性の生殖ホルモンまたは胞状卵胞数には差がみられなかったと報告されている。本研究では、IVFと自然妊娠において、次世代の早期妊娠転帰に違いがあるかを検討するため、1985～1996年にスウェーデンで生まれた1,291,795例を対象とした全国コホート研究を行った。2017年末までの妊娠転帰、国外移住または死亡を前方視的に調査した。IVF クリニックのMedical BirthRegisterへの報告および母親の自己報告により、親の不妊症の有無とIVFの使用を特定した。IVFで生まれた人は、同じ年齢の自然妊娠で生まれた人と比べ、全ての出生コホートにおいて生物学上の子供を持つ確率が低かった（ハザード比0.67、95％信頼区間0.62～0.74）。しかし、親の年齢、学歴、出生国で補正し、親が不妊症であった人と比較したところ、その差は0まで低減した。少なくとも30歳まで経過観察を行った人のうち、IVFで生まれた人は不妊症と診断される確率が高く（2.03、1.15～3.58）、親の因子で補正した場合（2.08、1.18～3.66）や、親が不妊症であった人に限定した場合（1.82、1.03～3.24）でも高かった。初回出産時の平均年齢に差はみられなかったが、IVFで生まれた人は不妊症の診断（2.89、1.47～5.66）やIVF（3.83、1.48～9.93）を受けていた割合が高かった。以上の結果から、スウェーデンにおけるIVFの初回出生コホートは不妊症のリスクが高く、初回妊娠のためにIVFを受ける確率が高いことが示された。

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