「夜間頻尿診療ガイドライン第2版」の特徴として、一般医と泌尿器科専門医に分けてアルゴリズムを作成し、専門医向けでは排尿日誌が基本評価項目となり、夜間頻尿が複合した病態であることに配慮した内容になっています¹⁾。29のクリニカルクエスチョン（CQ）に臨床的な疑問が集約され、系統的にまとめられています。
　泌尿器科専門医向けのアルゴリズムは、夜間・昼間とも多尿、夜間だけ多尿、夜間・昼間とも多尿なしの3つのカテゴリーに分けられています。夜間多尿に対しては、膀胱蓄尿障害の有無にかかわらず、まず行動療法として飲水指導、塩分制限、運動や食事の指導などを行います。行動療法で効果が得られない場合、心不全、高血圧、慢性腎臓病、睡眠呼吸障害があればそれぞれの専門医に紹介し、連携しながら診療していきます。内科的な問題がなければ、薬物療法を追加します。
　ミニリンメルト^®OD錠50μg/25μgは、夜間多尿を伴う夜間頻尿の男性患者に対して推奨グレードA（行うよう強く勧められる）とされています²⁾。ただ、本剤を処方するうえで、表1に示すような3つの留意点があると考えています。泌尿器科医でも使用経験が少ないことに対しては、基本的な注意を守ることで使用することができると思います。副作用としての低ナトリウム血症に対しては、患者の選択を適切に行い、血清ナトリウム値を確認することが必要です。高齢者には、行動療法（生活指導）の充実と合併疾患への配慮が求められます。
　それでは泌尿器科医の立場から、下荒磯先生と髙橋先生に夜間頻尿に関する日常診療と薬物療法についてお話いただきます。

　夜間多尿に伴う夜間頻尿の治療は泌尿器科専門医向けのアルゴリズム¹⁾に基づいて、まず排尿日誌で基本評価を行います。排尿日誌には、排尿時刻、尿量、尿意切迫感や尿失禁などの症状の有無や程度、起床時刻、就寝時刻などを記録します。排尿日誌を評価する際、65歳を超えていれば夜間多尿指数（NPi）が33％を超えていることを確認します。
　排尿日誌の活用実態に関するアンケート調査の結果を図1³⁾に示します。当院の患者の多くは80代の超高齢者で、排尿日誌を付けるのが難しい場合もありますが、正しい診断と治療には排尿記録が必要と考えています。
　行動療法では1日尿量が20～30mL/kgになるよう飲水指導をしていますが、当院のある枕崎市は脳梗塞が多く、水分を多量に摂取する患者が多いという特徴があり、脳外科医と検討しているところです。また、枕崎市は全国でも有数の高血圧患者が多い地域で、塩分摂取が多い生活を変えていく必要がありますが、実際に変えていく難しさを感じています。さらに、下肢挙上や夕方の歩行・軽行動などの運動療法も指導します。
　薬物療法では、夜間多尿による夜間頻尿の男性患者にミニリンメルト^®OD錠50μg/25μgを処方する際は、高齢者の場合は25μgから使用して、効果や副作用をみながら増量するという使い方もしています。

図1

排尿日誌の活用実態

後藤百万 監修．排尿障害プラクティス 2017; 25: 6-13.より作図

　ミニリンメルトの治療対象としては、LUTSとの併存がない、もしくはLUTS治療後に夜間頻尿が残存しており、NPi>33％かつ夜間排尿回数2回以上の症例と考えます。BPHまたはOAB治療を行っても夜間頻尿が残存する症例を対象にミニリンメルト^®OD錠50μg/25μgの投与を検討した西野先生からの報告では、夜間排尿回数は投与前の4.0回から追加後1週に2.2回へと有意な減少（p<0.001、対応のあるt 検定）（図2）⁴⁾、NPiについても投与前46.2％から追加後1週には28.1％へと有意な減少が認められました（p<0.001、対応のあるt 検定）。なお、血清ナトリウム値は、追加前の140.2mEq/Lに対し、追加後1週は139.2mEq/Lでした。1例において追加後1週に血清ナトリウム値135mEq/L未満を認め投与中止し、その後回復しました。このように、ミニリンメルト^®OD錠50μg/25μg投与により1週間後に夜間排尿回数が減少し、NPiの低下が確認されました。
　夜間多尿に伴う夜間頻尿では、心疾患、代謝疾患、睡眠時無呼吸症候群、睡眠障害、認知症などを精査する必要がありますが、BPH・OAB治療で効果不十分の場合、ミニリンメルト^®OD錠50μg/25μgを投与し、その後に各領域の専門医へ紹介するなどの対応も可能ではないかと考えています。
　安全性について、低ナトリウム血症は血清ナトリウム値が130mEq/Lまでは無症状なことも多く、特に高齢者や腎機能低下者では発現しやすいことも考えられるため、投与1週目のモニタリングが必要です。また低ナトリウム血症のリスクを回避するためにも、飲水指導を患者さんにしっかり行うことも重要です。効果判定や副作用、水分管理を評価するためには薬剤投与後に排尿日誌を記録することも必須と考えております。

図2

BPH/OAB治療効果不十分例にミニリンメルトを追加投与した際の夜間排尿回数の変化

目的　LUTSを有し、夜間多尿による夜間頻尿症と診断された成人男性患者に対し、前立腺肥大症（BPH）または過活動膀胱（OAB）治療で効果不十分のため、低用量デスモプレシンである50μg/日を追加投与したときの初期成績を検討する。
対象　2019年9月から2020年2月までに西野クリニックを受診し、BPHまたはOAB治療を行うも効果不十分のため、追加で低用量デスモプレシン投与を行った患者20例
投与方法　低用量デスモプレシン50μgを1日1回就寝前に水なしで服用した。高齢者は一般的に生理機能が低下していることから、安全面に配慮して25μg1日1回就寝前投与への減量を可とした。
評価項目　有効性：低用量デスモプレシン追加後1週および追加後4～5週の有効性評価について、IPSS、IPSS-QOL、OABSS、アテネ不眠尺度（AIS）、排尿日誌による評価としてNPi、夜間排尿回数、就寝後夜間第一排尿までの時間（HUS）、就寝後夜間第一排尿量、夜間尿量および24 時間尿量を検討した。
安全性：血清ナトリウム値のモニタリング、その他の副作用について評価を行った。評価期間中はBPH、OAB症状が悪化していないか確認するため、定期的に尿流量測定と残尿測定を行った。
解析方法　初診時とBPH・OAB治療後、追加後1週、および追加後4～5週との比較について、対応のあるt 検定を用いて比較した。有意水準は両側5％とした。

安全性

評価対象20例における血清ナトリウム値の平均値は、追加前140.2mEq/L、追加後1週は139.2mEq/L。1例において追加後1週に血清ナトリウム値135mEq/L未満を認め投与中止し、その後回復した。また、1例で追加28日目に浮腫を認め投与中止し、翌日に回復した。

5. 効能又は効果に関連する注意（抜粋）
本剤投与は、以下の精査及び治療等を行った上でも、夜間多尿指数^注）が33％以上、且つ夜間排尿回数が2回以上の場合にのみ考慮すること。
・夜間頻尿の原因には、夜間多尿の他に、前立腺肥大症、過活動膀胱等の膀胱蓄尿障害等があることから、夜間頻尿の原因が夜間多尿のみによることを確認すること。前立腺肥大症及び過活動膀胱で夜間頻尿の症状を呈する場合には当該疾患の治療を行うこと。その上で、夜間頻尿の症状が改善しない場合には、次に示す夜間多尿の精査及び治療を行った上で、本剤の投与の可否を考慮できる。
^注）夜間多尿指数： 24時間の尿排出量に対する夜間の尿排出量の割合

6. 用法及び用量 成人男性には、通常、1日1回就寝前にデスモプレシンとして50μgを経口投与する。

7. 用法及び用量に関連する注意（抜粋）

7.1 年齢、体重、血清ナトリウム値、心機能等の状態から低ナトリウム血症を発現しやすいと考えられる場合には、デスモプレシンとして25μgから投与を開始することを考慮すること。

9.8 高齢者 患者の状態を勘案してデスモプレシンとして25μgから投与を開始することも十分に検討すること。また、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。低ナトリウム血症が発現しやすい傾向がある。

西野好則．泌外 2020; 33: 1211-1217.

1）高齢者で増加する糖尿病と睡眠障害の関係

　糖尿病は加齢とともに増加し、平成28年国民健康・栄養調査によると、70歳以上の約4割は糖尿病もしくはその予備群とされています⁵⁾。高齢者では複数疾患が重積し、フレイルも大きな問題になっています。フレイルには身体的、社会的、精神的という多面性があり、夜間頻尿は身体的フレイルの一つと捉えることができます。
　高齢糖尿病患者では心血管合併症が多く、特に慢性心不全症例が増加しています。日本循環器学会と日本糖尿病学会が合同で発表したコンセンサスステートメントでは、糖尿病患者における慢性心不全の診断フローチャートの中で、診断に有用な自覚症状として夜間頻尿が挙げられ、BNP≧100pg/mLあるいはNT-proBNP≧400pg/mLであれば循環器専門医への紹介が推奨されています⁶⁾。糖尿病における心不全予防には、生活習慣の改善と危険因子に対する包括的介入が必要とされています。
　われわれが行った外来2型糖尿病患者の横断解析では、睡眠時間が短いほどHbA1cが高く、血糖コントロールが悪いという相関が認められました⁷⁾。睡眠障害の大きな原因は夜間頻尿ですので、その対処が必要になります。

2）水・ナトリウム調節機構

　体液量調節機構では、ナトリウムと水はそれぞれ独立したシステムで調節されています。ナトリウム調節では、心不全で腎動脈圧が低下し循環血液量が減少すると、レニン・アンジオテンシン系が亢進し、副腎でアルドステロン分泌が亢進します。アルドステロン亢進によりナトリウムの再吸収が促進し、体液量を増やしレニン分泌を抑制します。
　水のコントロールに関しては浸透圧調節が働きます。血漿の浸透圧が上昇すると、第3脳室底部にある浸透圧受容器がそれを感知してアルギニン・バゾプレッシン（AVP）を分泌し、腎集合尿細管細胞のAVP V₂受容体を介して水が再吸収されます。心不全になり循環血液量が減少しても、同様の機序でAVPが分泌され水が再吸収されます。このように、ナトリウムと水はそれぞれ独立した機構により調節されています。
　ミニリンメルトはAVP誘導体であり、AVP V₂受容体を活性化させて水の再吸収を促進します。就寝前に服用すると、夜間の過剰な尿の生成を抑制します。ただし、ミニリンメルト^®OD錠50μg/25μgを服用するときは低ナトリウム血症に注意する必要があります。
　低ナトリウム血症には、ナトリウムと水がともに喪失し、細胞外液量が減少する場合（図3-A）、水が若干増加し体液量はほぼ正常な場合（図3-B）、ナトリウムと水がともに貯留し浮腫がみられる場合（図3-C）という3つの病態があります（図3）⁸⁾。ミニリンメルト^®OD錠50μg/25μgを投与する際、特にうっ血性心不全などでナトリウムと水が貯留する病態（図3-C）では注意する必要があります。

図3

低ナトリウム血症の3つの病態

SIADH：抗利尿ホルモン不適合分泌症候群
抗利尿ホルモンの（過剰）分泌が持続し、体内の水貯留、低ナトリウム血症を呈する。
抗利尿ホルモン分泌は必ずしも高値ではなく、血漿浸透圧が低下しても抗利尿ホルモンの分泌が低下しない。
MRHE：老人性ミネラルコルチコイド反応性低ナトリウム血症
高齢者に特異的にみられる低ナトリウム血症で、SIADHに類似。
病態は、①加齢による腎機能低下のため、ナトリウム保持能力が低下、②レニン・アンジオテンシン・アルドステロン（RAA）系が加齢のために十分に代償できず、③代償的AVP分泌亢進のため、水は保持される。その結果、重度の低ナトリウム血症を呈する。

野村政壽作成
参考資料：山口秀樹ほか．日内会誌 2016; 105: 667-675.

3）夜間多尿と抗利尿ホルモン

　夜間頻尿患者の88％は夜間多尿が原因と報告されています⁹⁾。夜間多尿の原因には、水分過剰摂取、薬剤、高血圧、うっ血性心不全、抗利尿ホルモン分泌異常などがあります。
　水の過剰摂取に対する行動療法として、飲水制限を指導します。夜間の水分補給は血液粘稠度を下げますが、脳梗塞を予防するというエビデンスはありません¹⁰⁾。薬剤性多尿に対しては、抗コリン薬やループ利尿薬、抗利尿ホルモン分泌抑制作用のあるCa拮抗薬など、他科で処方された薬剤、服薬状況などを詳細に問診することが重要です。
　高血圧により日中のカテコラミンが上昇すると、夜間のカテコラミンが相対的に低下し、夜間尿量が増加します¹¹⁾。心不全も高血圧と同様に体液量が増え、ナトリウム利尿ペプチドの分泌が増加するとともに、下半身の浮腫が夜間の臥位で心臓の負担軽減により腎血流が増え、夜間多尿になります¹²⁾。また、加齢により睡眠中のAVPが減少して夜間の尿量が増加することも考えられます¹³⁾。
　ミニリンメルト^®OD錠50μg/25μgの国内第III相試験で、投与12週間後の平均夜間尿量はベースラインよりも、50μg群で267.87mL減少、25μg群で225.79mL減少し、いずれもプラセボ群の161.18mL減少に比べて有意差が認められました（それぞれp<0.0001、p<0.0003、ベースラインの平均夜間尿量を共変量、投与群、Visit、年齢層を固定効果としたANCOVA）^14,15)。
　安全性に関しては、副作用が50μg群で5.5％（6/109例）、25μg群で7.0％（8/115例）、プラセボ群で6.0％（7/117例）に認められ、主な副作用は50μg群で低ナトリウム血症1.8％（2/109例）、25μg群でBNP上昇1.7％（2/115例）でした。中止に至った副作用は、ミニリンメルト^®50μg群で低ナトリウム血症1例、25μg群で血中カルシウム減少、肝機能異常がそれぞれ1例でした。重篤な有害事象は、ミニリンメルト^®50μg群で麻痺性イレウスが1例、25μg群で膵癌が1例認められましたが治験薬との因果関係は否定されました。本試験において死亡例は認められませんでした。
　ミニリンメルト^®OD錠50μg/25μgの作用機序から、低ナトリウム血症やBNP上昇への注意は必要ですが、夜間多尿による夜間頻尿に対して有効と考えています。