概日リズムの破綻と夜間頻尿

　夜間は脳の覚醒レベルが低下し、腎臓での尿産生量は減少、膀胱の機能的容量は増大します⁷⁾。しかし、排尿に関連する概日リズムが破綻すると、夜間の覚醒レベルが上がり、腎臓での尿産生量が増え、膀胱容量が低下し、夜間多尿になり夜間頻尿を発症すると考えられています^7～9)。概日リズムの破綻は、糖尿病、高血圧、心疾患、脳血管障害、うつ病などに関わり、またそれらは、夜間頻尿とも関連することが知られています^10）。概日リズムの破綻が全身疾患とも関わって夜間頻尿を引き起こし、夜間にトイレに行くと光暴露、睡眠障害になり、さらに概日リズムの破綻につながるという悪循環をもたらすと考えられます（図2）¹¹⁾。
　滋賀県長浜市在住の30～74歳の健康な人を対象とした、ながはまコホート研究で、夜間排尿回数が増えるとともに総死亡率は有意に上昇しました（p＜0.001、log-rank test）¹²⁾。1万人を超える5つの長期観察研究のメタアナリシスによると、1年間の転倒発生リスクは夜間排尿回数が2回以上ある場合0～1回よりも高く（65歳でそれぞれ32.6％、27.1％、80歳で44.9％、37.4％）、夜間頻尿は転倒と関連していることが示されました（相対リスク1.20、95％CI 1.05‐1.37、I²＝52％）¹³⁾。また、ながはまコホート研究で、50歳以上を対象とした縦断的解析5,297人の睡眠障害とLUTSの関連を調べたところ、睡眠障害があると国際前立腺症状スコア（IPSS）の排尿症状（尿線途絶、尿勢低下、腹圧排尿）の合計が3以上悪化するリスクになることが示されました（オッズ比1.35、p＝0.003またはp＜0.05、ロジスティック回帰分析）¹⁴⁾。概日リズムの破綻による夜間頻尿はQOLの低下、排尿症状の悪化、転倒、さらには死亡リスクの上昇につながる可能性が考えられます（図2）¹¹⁾。
　概日リズム破綻の要因として、老化による概日リズムの振幅の低下が考えられます。加齢とともに昼と夜の差の振幅が小さくなり、夜間に光暴露があると、振幅の低下が亢進します。昼と夜との差を明確にしていくことが概日リズムの破綻の予防・改善につながりますので、生活指導が重要になります。朝の光を十分に浴び、昼寝は短時間（30分以内）とし、夕方の運動や足の挙上で下肢に貯まった水分を排出します。入浴は就寝1～2時間前にして体温を調整し、就寝時は低照度にして光暴露を抑えます。さらに、夜間多尿による夜間頻尿の男性ではミニリンメルト^®OD錠50μg/25μg の使用も考えられます^※。 ※ 4. 効能又は効果　男性における夜間多尿による夜間頻尿

夜間多尿による夜間頻尿患者に対する
ミニリンメルト^®OD錠50μg/25μg

　LUTSを有し夜間多尿による夜間頻尿と診断された成人男性患者20例に対し、前立腺肥大症（BPH）または過活動膀胱（OAB）治療で効果不十分のため、ミニリンメルト^®OD錠50μgを追加投与したところ、夜間排尿回数は初診時の4回から追加後1週で2.2回、4～5週で2.3回に有意に減少し（いずれもp＜0.001、対応のあるt検定）、2回の夜間排尿が残るにもかかわらず、アテネ不眠尺度（AIS）も初診時の5.9点から追加後1週で1.8点、4～5週で1.7点とほぼ不眠がない状態にまで低下している（いずれもp＜0.001、対応のあるt検定）ところが着目すべき点です。これは、就寝後夜間第一尿（覚醒）までの時間（HUS）が初診時の95.2分から追加後1週で185.5分、4～5週で197.8分に有意に延長している（いずれもp＜0.001、対応のあるt検定）¹⁵⁾ことによるものと考えられます。
　 睡眠は、浅い眠りと深い眠りを繰り返します¹⁶⁾。夜間頻尿患者のHUSは2～3時間といわれています¹⁷⁾が、睡眠の質の改善には、深い睡眠が多い時間帯を含む就寝してから3時間の睡眠を確保することが大切になると思います。光暴露・転倒リスクを軽減して、メラトニン分泌やHUS、睡眠の改善で、夜間頻尿と概日リズムの破綻という悪循環を断つことが概日リズムを取り戻すことにつながります。

「夜間頻尿診療ガイドライン第2版」では、多尿、夜間多尿に対する行動療法として、飲水に関する指導、塩分制限、運動療法などが推奨されています。昼間に体をあまり動かさない方は下肢に水分が貯まり、夜間多尿になりますので、日中から夕方の運動は夜間頻尿に有効とされており¹⁸⁾、臨床においても実感しているところです。
　水分摂取が虚血性疾患の予防になると認識されている患者さんも多いですが、これらに関するシステマティックレビューでは、夜間の水分補給は血液粘稠度を下げるが、脳梗塞を予防するというエビデンスはありません。また、脱水は血液粘稠度を上昇させ、脳梗塞や心筋梗塞を惹起する原因の一つですが、血液粘稠度の上昇は脱水以外にも複数の要因が関連することも明らかになりました¹⁹⁾。
　31～75歳の健康な人に1週間の飲水負荷（≧2L/日）を行ったところ、早朝血液粘稠度は負荷前後でそれほど変わりませんでしたが、夜間排尿回数は負荷前に比べて負荷後に有意に増えました（p=0.002、Student’s t検定）（図3）²⁰⁾。水分過剰摂取が多尿・夜間多尿の原因の場合は、まずは飲水指導を行います。その際、患者さんから飲水量に関する質問が多いので、排尿日誌を基に1日尿量が20～30mL/kg（体重が60kgならば飲水量は約1.5L）程度になるように飲水指導を行っています²¹⁾。
　塩分制限による夜間多尿への効果については、夜間頻尿患者に減塩を指導し、減塩成功群223例と減塩失敗群98例で比較した報告があります。成功群で夜間排尿回数が2.3回から12週後には1.4回に有意に減少しましたが（p＜0.001、Student’s t検定）、失敗群は2.3回から2.7回へと増加しました。NPiも成功群で30.2％から27.7％と有意に減少しましたが（p＜0.001、Student’s t検定）、失敗群は30.8％から30.5％とほとんど変化はみられませんでした²²⁾。
　行動療法、特に日中の運動に関しては、患者本人とともに家族も協力してくれるように指導することが有効です。家族も治療方針を理解して、われわれ医療者と協力・連携いただくことで行動療法がうまくいくという印象をもっています。

　40歳以上の男女4,570人を対象とした疫学調査で、夜間頻尿はLUTSのなかで男性では最も生活支障度が高く、女性でも腹圧性尿失禁や切迫性尿失禁と同程度に生活に支障を与える症状でした²³⁾。ミニリンメルト^®OD錠50μg/25μgの国内第Ⅲ相試験で、ベースラインから投与12週間のHUSの変化量はプラセボ群の62.97分に比べて、25μg群で93.37分、50μg群で117.60分と有意な延長が認められました（それぞれp＝0.0009、p＜0.0001、ANCOVA）（図4）^24,25)。尿浸透圧＞200mOsm/kgを示す作用持続時間は、25μg群で1.00時間、50μg群で2.40時間でした（それぞれp＝0.329、p＝0.0018 vsプラセボ、t検定）^26,27)。先ほども紹介がありましたように、HUSの減少が睡眠障害など様々に影響を及ぼすことから、HUSの改善は意義のあることだと思います。
　ミニリンメルト^®OD錠50μg/25μgによる治療では、低ナトリウム血症に注意が必要です。投与開始前、開始後あるいは増量したときから1週間以内、さらに1ヵ月後に採血して血清ナトリウム値を測定し、その後も定期的にモニタリングを行います。また同時に、飲水指導や行動療法も含めて、診察前に生活指導を定期的に行うことが推奨されています。血清ナトリウム値が急激に低下したり、135mEq/L未満に低下した場合は原則として投与を中止します。

　以前は夜間頻尿を訴える男性患者に対して、まずα₁遮断薬を投与し、次の来院時に蓄尿症状があれば、β₃作動薬を投与し、それでも無効な場合は排尿日誌を付けてもらい飲水指導を行っていました。ミニリンメルト^®OD錠50μg/25μgが登場してからは、飲水指導でも症状が改善されない場合に本剤を提案し、BNP値で心不全がないことを確認してから処方していました（図5）。さらに最近では、夜間頻尿の男性患者には、α₁遮断薬を投与すると同時に必ず排尿日誌を付けてもらうようにしています。膀胱蓄尿障害や切迫感があればβ₃作動薬を投与しますが、夜間多尿のみの場合はミニリンメルト^®OD錠50μgをセカンドラインとして使用します。
　「夜間頻尿診断ガイドライン第2版」では、夜間優位な多尿症例やBNP上昇（≧100pg/mL、⼼不全既往は≧200pg/mL）症例は循環器専門医への紹介を考慮すべきとされています²⁸⁾。また、今後は内科でもミニリンメルト^®OD錠50μg/25μgの処方機会も増えるのではないかと考えています。内科では前立腺体積を測ることは少ないと思いますが、これ以外の、問診による切迫感の確認、心不全やCKDなどの合併症の有無の把握、血清ナトリウム値の測定が可能であり、飲水指導を行ったうえで排尿日誌を付けてもらい、多飲多尿を除外して夜間多尿のみであることが確認できれば、ミニリンメルト^®OD錠50μg/25μgを使用することができます。当然ながら、適切な患者選定や経過の把握がなされることが前提ですが、これら治療で効果がみられなければ泌尿器科医へ紹介するという流れが今後でてくるのではないでしょうか。
　ミニリンメルト^®OD錠50μg/25μg処方の流れとしては、排尿日誌の記載方法を説明するときに、飲水指導と行動療法を同時に実施します。次に排尿日誌で、夜間排尿回数2回以上、かつNPiが33％以上であり、多飲多尿でないことを確認します。心不全・CKDの有無、利尿薬・ステロイドなどの併用禁忌薬の有無、浮腫の有無を確認できたら、基本的にミニリンメルト^®OD錠50μgを処方します。
　副作用については、むくみと頭痛が出現したら中止するよう指導しています。あらかじめ排尿日誌で本剤の適応を見極め適切な患者に処方すれば、改めての厳格な飲水・飲酒指導は不要であると考えます。処方1週間以内に必ず再診してもらって、血清ナトリウム値と、必要に応じてBNPを測定し、内服状況、効果、副作用を確認します。