最新学術情報

Sonigo C, Amsellem N, Mayeur A, Laup L, Pistilli B, Delaloge S, Eustache F, Sifer C, Rakrouki S, Benoit A, Peigné M, Grynberg M
Fertil Steril 2023年 119巻 3号 465〜473

若年女性において乳癌の治療前に施行した妊孕性温存療法の調節卵巣刺激（COS）は予後に悪影響を及ぼさない可能性が近年のメタアナリシスで示唆されている。しかし、その解析に用いられたデータは主に小規模の後方視的研究のものである。本研究では、乳癌女性の大規模コホートにおいて無病生存に対するCOS の影響を検討するため、2013年7月～2019年7月にフランスの2施設で限局性乳癌と診断され、妊孕性温存療法を受けた18～43歳の女性740例を対象とした後方視的コホート研究を行った。少なくとも1周期COS（GnRH アンタゴニスト法）を施行した328例（STIM 群）と、体外成熟（IVM）前にFSH を投与しなかった412例（non STIM 群）に分けた。ホルモン受容体の発現がみられたSTIM 群の一部の女性に対しては、ゴナドトロピンとアロマターゼ阻害薬が併用された。2021年5月までの無病生存率と全生存率をKaplan-Meier 法により推定した。STIM 群（269例）、non STIM群（330例）を解析した結果、無病生存率に有意差はみられず（log-rank 検定、p ＝0.09）、推定4年無病生存率はそれぞれ87.9％、83.1％であった。また、STIM 群の従来法とアロマターゼ阻害薬との比較（log-rank 検定、p＝0.08）、術前化学療法と術後化学療法との比較（ハザード比1.02、95％信頼区間0.74～1.41）においても、再発との関連はみられなかった。一方、全生存率はnonSTIM 群（411例）と比べてSTIM 群（326例）で有意に高く（log-rank 検定、p ＝0.003）、推定4年全生存率はそれぞれ97.6％、93.6％であった。予後因子の年齢、ホルモン受容体、HER2（ヒト上皮細胞増殖因子受容体2）、組織学的グレードで調整したCox 比例ハザードモデルによる多変量解析では、乳癌の再発率に群間で有意差がみられなかったが（ハザード比0.83、95％信頼区間0.64～1.08）、死亡リスクはnon STIM 群と比べてSTIM 群で有意に低かった（0.55、0.35～0.85）。以上の結果から、乳癌女性における妊孕性温存のためのCOS は予後に悪影響を及ぼさないことが示唆された。

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Kondowe FJM, Clayton P, Gittins M, D’Souza SW, Brison DR, Roberts SA
Hum Reprod 2023年 38巻 4号 751〜761

自然妊娠（NC）や凍結胚移植（FET）による単胎児と比べ、新鮮胚移植（ET）による単胎児は子宮内および生後数週間の成長が遅いが、学齢期までのキャッチアップがみられたと報告されている。本研究では、ART またはNC により生まれた双胎児の成長を比較するため、1991～2009年にスコットランドで生まれた双胎児（新鮮ET：2,792例、FET：556例、NC：10,180例）を対象とした全国コホート研究を行った。出生時、生後6～8週時、小学校入学時（4～7歳）に身体計測を行い、性別、児の年齢、貧困に関する剥奪指標（2012年）、出生年、母親の年齢、喫煙、生後10日後の授乳様式を考慮した線形混合モデルで解析した。平均出生体重は、NC 群（9,038例）の2,399g と比べて新鮮ET 群（2,497例）で2,395g と軽く（効果サイズ－35g、95％信頼区間－53～－16g）、NC 群や新鮮ET群と比べてFET 群（458例）で2,575g と重かった（vs NC群：71g、33～110g、vs 新鮮ET 群：105g、65～146g）。しかし、在胎期間が37週以上の満期産に限定したところ、FET 群（254例）とNC 群（4,393例）の出生体重に有意差はみられなかった（26g、－30～82g）。生後6～8週時までの成長速度（10,231例）は3群間で有意差がみられなかったが、生後6～8週時から小学校入学時までの成長速度（5,663例）はNC 群や新鮮ET 群と比べてFET 群で有意に速かった（vs NC 群：2.17g/ 週、0.54～3.82g/週、vs 新鮮ET 群：2.05g/ 週、0.32～3.79g/ 週）。また、小学校入学時の体重（5,814例）は、NC 群や新鮮ET 群と比べ、FET 群でそれぞれ614g（158～1,070g）、581g（100～1,063g）重かった。身長と児頭前後径周囲は、各時点において3群間で有意差がみられなかった。以上の結果から、FET により生まれた双胎児は、NC や新鮮ET により生まれた双胎児と比べ、小学校入学時までの成長が速いことが示唆された。単胎児の場合と異なる結果が得られたが、治療方法は日々変化していることから、最新のART コホートにおいて長期観察を行う必要がある。

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Yan Y, Zhang Q, Yang L, Zhou W, Ni T, Yan J
Fertil Steril 2023年 119巻 1号 36〜44

良好な妊娠転帰と胚生存率の達成において、ガラス化保存は最も信頼性の高い方法とされている。しかし、長期ガラス化保存の影響を検討した研究は少ない。本研究では、胚盤胞の長期ガラス化保存が妊娠転帰や新生児転帰に及ぼす影響を検討するため、2011年1月～2021年1月に中国の大学病院において、生産に至った胚と同じ周期に採卵したガラス化保存胚盤胞の移植を希望する女性6,900例を対象とした後方視的コホート研究を行った。ガラス化保存期間が3年未満は1,890例、3～4年は2,693例、4～5年は1,344例、5～6年は578例、6年以上10.5年以下は395例であった。生産後に初めてガラス化保存胚盤胞移植を行った女性は6,829例であった。ガラス化保存期間が長くなると、胚盤胞の生存率が低下し、3年未満での93.51％と比べ、3～4年で89.61％、4～5年で81.68％、5～6年で78.43％、6年以上で75.27％とそれぞれ有意に低かった（Fisherの正確検定、p ＜0.0001）。凍結胚移植時の年齢、不妊原因、ベースラインの卵胞数、採卵数、凍結保存した胚盤胞数、移植胚盤胞数、ガラス化保存前および移植時の胚盤胞の質、子宮内膜調整法、子宮内膜厚で調整したロジスティック回帰分析の結果、ガラス化保存期間が6年以上では3年未満と比べて生化学的妊娠率（57.66％ vs 69.32％、調整オッズ比0.71、95％信頼区間0.56～0.90、p ＝0.005）、臨床妊娠率（50.13％ vs 62.75％、0.69、0.54～0.87、p ＝0.002）、生産率（40.78％ vs 52.77％、0.73、0.58～0.93、p＝0.010）が有意に低かったが、ガラス化保存期間が3～6年と3年未満との比較では有意差がみられなかった。流産率、異所性妊娠率、新生児の性別、出生体重、満期産については5群間で有意差がみられなかった。以上の結果から、6年を超える胚盤胞の長期ガラス化保存は、生化学的妊娠率、臨床妊娠率、生産率に悪影響を及ぼすが、新生児転帰には影響しないことが示唆された。

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Haase CL, Varbo A, Laursen PN, Schnecke V, Balen AH
Hum Reprod 2023年 38巻 3号 471〜481

デンマークの大規模コホート研究2件において、BMI が高いほど妊娠率が低下することが報告されている。また、過体重や肥満がPCOS の女性の妊娠転帰を悪化させることがメタアナリシスで示唆されている。本研究では、PCOS の女性におけるベースラインのBMI および体重の変化と妊娠率との関連を検討するため、英国のデータベース（UK Clinical Practice Research Datalink GOLDdatabase）を利用した後方視的コホート研究を行った。PCOS 診断時の年齢が18～45歳で、ベースライン（診断前12ヵ月間）のBMI が18.5kg/m2以上の女性9,955例（研究1）と、25kg/m2以上の女性7,593例（研究2）を対象とした。Cox 比例ハザードモデルを用い、追跡期間3年間における妊娠率を解析した。研究1における追跡期間中の妊娠率は、BMI 18.5～24.9kg/m2（正常体重）の女性が41％、BMI 40.0kg/m2以上（肥満度3）の女性が17％と推定された。肥満度3の女性は、年齢および血糖状況が同じ正常体重の女性と比べ、妊娠率が有意に低かった（ハザード比0.37、95％信頼区間0.31～0.44、p ＜0.0001）。連続変数としてモデル化した場合、BMI の上昇と妊娠率の低下に有意な関連がみられた（0.96、0.95～0.97、p ＜0.0001）。研究2において、追跡期間中に体重が増加した女性の割合は26.4％、減少した女性の割合は26.0％、変化なしの割合が56.5％であった。体重の変化と妊娠率との間には有意な負の関連がみられた（0.96、0.95～0.97、p ＜ 0.0001）。ベースラインのBMI が40kg/m2の女性では、10％の体重減少により妊娠率が68％上昇した（1.68、1.49～1.90）。以上の結果から、PCOS の女性においてベースラインのBMI の高値は妊娠率の低下と関連するが、体重減少は妊娠率の上昇と関連することが示唆された。

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Oberg AS, Nyman A, Ezra A
The 39th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology Copenhagen, Denmark 25-28 June, 2023 2023年 

IVFは、挙児を希望している数多くのカップルの不妊症を克服してきたが、その次世代の妊娠転帰についてはほとんど知られていない。若年成人を対象とした数少ない小規模研究によると、男性不妊のためICSIで生まれた男性は、自然妊娠で生まれた男性と比べ、精子の数が減少していたが、女性の生殖ホルモンまたは胞状卵胞数には差がみられなかったと報告されている。本研究では、IVFと自然妊娠において、次世代の早期妊娠転帰に違いがあるかを検討するため、1985～1996年にスウェーデンで生まれた1,291,795例を対象とした全国コホート研究を行った。2017年末までの妊娠転帰、国外移住または死亡を前方視的に調査した。IVF クリニックのMedical BirthRegisterへの報告および母親の自己報告により、親の不妊症の有無とIVFの使用を特定した。IVFで生まれた人は、同じ年齢の自然妊娠で生まれた人と比べ、全ての出生コホートにおいて生物学上の子供を持つ確率が低かった（ハザード比0.67、95％信頼区間0.62～0.74）。しかし、親の年齢、学歴、出生国で補正し、親が不妊症であった人と比較したところ、その差は0まで低減した。少なくとも30歳まで経過観察を行った人のうち、IVFで生まれた人は不妊症と診断される確率が高く（2.03、1.15～3.58）、親の因子で補正した場合（2.08、1.18～3.66）や、親が不妊症であった人に限定した場合（1.82、1.03～3.24）でも高かった。初回出産時の平均年齢に差はみられなかったが、IVFで生まれた人は不妊症の診断（2.89、1.47～5.66）やIVF（3.83、1.48～9.93）を受けていた割合が高かった。以上の結果から、スウェーデンにおけるIVFの初回出生コホートは不妊症のリスクが高く、初回妊娠のためにIVFを受ける確率が高いことが示された。

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Ben-Guigui J, Hemmings R, Bissonnette F, Kadoch IJ
The 39th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology Copenhagen, Denmark 25-28 June, 2023 2023年 

不妊治療クリニックでは、IVFの標準的方法として卵巣刺激のday 6に早期診察を行うことが多い。頻回の超音波検査は、患者の負担となり、費用増大につながる。本研究では、IVFにおけるday 10以前の診察を省略できるかを検討するため、2021年4月～2022年8月にカナダの1施設でIVFを受けた18歳以上の女性を対象とし、後方視的研究を行った。全例にアンタゴニスト法を用い、体重およびAMH値に基づいた卵巣刺激としてホリトロピン デルタおよびhMGによる個別化混合プロトコールを施行した。ゴナドトロピンの投与量は、アルゴリズム（アルゴリズム群）または医師の判断（対照群）にて決定した。day 6に超音波検査およびホルモン検査を実施し、必要に応じて医師の判断によりゴナドトロピンの投与量を調節した。直径16～22mmの卵胞が3個以上認められた時点でトリガーを投与した。714例を解析した結果、最大用量で卵巣刺激を行った患者の割合は、アルゴリズム群が80.3％、対照群が22.5％であった。アルゴリズム群において、投与量を調節した患者または卵巣過剰刺激症候群（OHSS）を発症した患者はいなかった。day 10以前（day 9）にトリガーを投与した女性は16例（4.5％）であった。最大用量を投与しなかった患者において、アルゴリズム群は対照群と比べてday 6のゴナドトロピン投与量の変更が有意に少なかった（24.6％ vs 46.9％、p＜0.001）。最大用量を投与しなかった患者は、最大用量を投与した患者と比べ、OHSSの発症リスクが有意に高かった（64.6％ vs 27.5％、p＜0.01）。以上の結果から、ゴナドトロピンの最大用量を投与した患者においてday 10以前の診察は必須ではない可能性が示唆された。本研究で使用したアルゴリズムにより、診察を簡素化できると考えられるが、IVF周期のキャンセルが遅延して不必要な治療を継続するおそれもあり、無作為化比較試験での検証が必要である。

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Amer S, Hansen K, Wyns C, Autin C, Fernandez H, Jegaden M, Jayaprakasan K, Metwally M
The 39th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology Copenhagen, Denmark 25-28 June, 2023 2023年 

腹腔鏡下卵巣多孔術（LOD）はPCOS 関連不妊に有効な2ndライン治療の1つとして広く認められているが、全身麻酔を要し、相当のリスクを有する侵襲的手技である。一方、新しいMay Health デバイスは全身麻酔の必要がなく非侵襲的で、卵巣焼灼量を正確に計算できるように設計されており、個人開業医での使用も可能である。本研究では、経腟超音波（TVUS）ガイド下でのMay Health デバイスを用いた卵巣焼灼の実行可能性、安全性、有効性を検討するため、英国、フランス、ベルギー、米国の7施設において、クロミフェンまたはレトロゾールに抵抗性を示す無排卵性PCOSの女性を対象とした第1相単群試験2件を行った。術後の排卵確認時または12週後まで血清P4値を週1回測定した。観察期間はEU で24ヵ月、米国で12ヵ月とした。23例（平均31.8±3.1歳）がMay Health デバイスによるTVUS ガイド下卵巣焼灼を受け、3ヵ月以上の経過観察を行った。両側の卵巣焼灼が成功した女性は19例（82.6％）で、3例は卵巣が小さいため、1例はアクセス不能のため片側の卵巣焼灼を受けた。このうち10例（43.5%）では3ヵ月以内に自然排卵が認められた。一部の女性はクロミフェンまたはレトロゾールを使用し、さらに6例では3ヵ月後から9ヵ月後までに排卵が認められた。総排卵率は69.6％（16/23例）であった。9ヵ月の経過観察を完了した11例のうち5例が妊娠した。さらに2例が9ヵ月の経過観察完了前に妊娠した。総妊娠率は53.8％（7/13例）であった。有害事象が14例に29件（軽症25件、中等症2件、重症2件）認められ、このうちデバイスまたは手技と関連した9件の有害事象は軽症または中等症であった。以上の結果から、クロミフェンまたはレトロゾールに抵抗性を示す無排卵性PCOS の女性においてTVUS ガイド下でのMayHealth デバイスを用いた卵巣焼灼は実行可能で、安全かつ有効であることが示された。

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Beilby K, Hammarberg K
The 39th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology Copenhagen, Denmark 25-28 June, 2023 2023年 

妊孕性に関する情報を探している人々が出産計画やART を決断する際に頼っている情報源はインターネットであるが、不妊治療に関する患者向けの情報の質は十分ではない。一方、人間が作成したようなテキストを生成する言語モデルの1つであるChatGPT は、与えられた指示（プロンプト）に対し、深層学習のパターンに基づいて、次に続く言葉を予測し、回答を生成する。しかし、学習用のトレーニングデータは監修を受けておらず、バイアスが含まれる。本研究では、ChatGPT で生成された情報の質を評価するため、患者からの質問で多い10問をプロンプトとして用い、独立した2名の専門家による検証を行った。質問の内容は、妊孕性への男女の年齢の影響、月経周期における妊娠しやすい時期、IVF の成功率、選択的卵子凍結、add-on 療法の有益性、多嚢胞性卵巣症候群と妊娠、不妊治療クリニックの選択、試みるべきIVF の回数であった。生成されたテキストの情報の質については、人道的回答がどの程度できたか（0～3）、商業的バイアスまたは物議を醸す見解の有無（あり＝0、なし＝1）、正確な割合と統計、医学的助言を求める必要性が述べられているか（あり＝1、なし＝0）により、0～7でスコア化した。専門家2名による評価の結果はほぼ同じで、1問の回答のみ1点の違いがみられたが、審議により解決した。最高点のスコア7をつけた回答はなく、6問の回答がスコア5以上、3問の回答がスコア3～4であった。残り1問のadd-on 療法の有益性に関する回答がスコア3未満で、商業的バイアスが唯一みられ、これは議論の余地がある2問のうちの1問であった。以上の結果から、全体として、ChatGPT で生成された情報の質は高く、商業バイアスは少ないと考えられた。不妊治療に関する正しく偏りのない情報を求めている患者に対し、ChatGPT は有用なツールとなり得ることが示唆された。

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Kilbee M, Del Canto Cano A, Clark G, Coudereau C, Fernandez Marcos E, Babariya D, Wells D
The 39th Annual Meeting of the European Society of Human Reproduction and Embryology Copenhagen, Denmark 25-28 June, 2023 2023年 

着床前の胚発育の性差はごくわずかであると示唆されている。IVF クリニックの多くでは胚発育が性別とは無関係であるとの前提で、形態学的グレードが移植胚の決定に用いられている。この前提が正しいかを検討するため、本研究では、IVF の着床前診断（PGT-A）によりeuploid が確認され、染色体分析にて性別も判明した胚盤胞1,241個を対象とし、形態学的グレード、着床率、流産率、継続妊娠率、生産率を評価した。胚移植後の臨床転帰が得られた胚は336個であった。day 5に生検を実施した胚の割合は、男性胚、女性胚ともに68％であった。day 5の胚盤胞拡張または内細胞塊に性差は認められなかった。一方、Gardner分類による栄養外胚葉（TE）グレード（A、B、C、D）の分布には性差が認められ（p ＜0.0001）、グレードA の割合は男性胚盤胞が21.6％であったのに対し、女性胚盤胞が14.9％であった。グレードB のTE を有する男性胚は、グレードが同じ女性胚と比べ、着床率が有意に高かったが（82.1％ vs 58.7％、p ＝0.0002）、生化学的流産率も有意に高かった（16.7％ vs 4.2％、p ＝0.017）。全体として、男性胚は女性胚と比べて高い生存能力を示さなかった。以上の結果から、TE のグレードの分布は男性胚盤胞と女性胚盤胞で異なり、同じグレードでも生存能力が異なることが示唆された。また、高いグレードのTE の割合が多いことが優れた生存能力の指標ではないことから、性別によってTE のグレーディングの基準を変えることが望ましいと考えられた。胚発育の性差を考慮することは、胚の選択における形態動態学的アルゴリズムの開発においても今後重要となるであろう。

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