1　排尿日誌と専門医向けアルゴリズム

三井　2020年9月現在、わが国の65歳以上の高齢者人口は28.7%、75歳以上が14.9%と高齢化が進んでいます⁴⁾。夜間頻尿は加齢とともに増加し、80歳を超えると、夜間排尿回数が1回以上は9割を超え、3回以上は男性で約半数、女性で4割近くになると報告されています（図2）¹⁾。日本排尿機能学会の調査では、夜間頻尿が下部尿路症状（LUTS）の中で最も多い症状でした⁵⁾。
　今回の「夜間頻尿診療ガイドライン第2版」では、診療アルゴリズムが一般医向けと専門医向けに分けられ、後者では、排尿日誌を必須の基本評価と位置づけ、問題のある症状や所見がなければ、多尿、夜間多尿、多尿・夜間多尿なしの3つのグループに分けて診療を行います⁶⁾。3グループとも、膀胱蓄尿障害など夜間頻尿以外のLUTSを認める場合には、その治療を行ったうえで夜間頻尿の精査・治療を行います。
　排尿日誌は以前のガイドラインでは初期評価とされていませんでしたが、夜間頻尿の病態診断、治療選択、治療効果判定に有用で、推奨グレードA（行うように強く勧められる）として今回記載されました⁶⁾。ただ、泌尿器科医47名を対象としたアンケート調査では、排尿日誌による評価を「ほとんどの患者に行う」のは9名、「半分以上の患者に行う」は9名にとどまり⁷⁾、排尿日誌の活用が今後の課題と考えます。

2　夜間多尿に対するアルゴリズム

三井　夜間多尿は、高齢者では夜間多尿指数（NPi、夜間尿量/24時間尿量）が33%を超えた場合と定義されています⁶⁾。海外のデータによると、夜間多尿が夜間頻尿の原因として最も頻度が高く^8,9)、治療の重要性が示唆されます。
　夜間多尿に対する診療アルゴリズム⁶⁾では、膀胱蓄尿障害があればその治療を行い、膀胱蓄尿障害がなければ行動療法を行います。行動療法として、飲水指導、塩分制限などが推奨されています¹⁰⁾。ただ、上記治療を行っても効果不良・不変・悪化する場合、心不全、高血圧、慢性腎臓病、睡眠呼吸障害などの可能性があれば各領域の専門医へ紹介し、BNPが100pg/mL以上に上昇した場合は循環器専門医への紹介を考慮します¹¹⁾。二次的な疾患がない夜間多尿症候群（NPS）では睡眠初期に利尿が生じますので（図3）¹²⁾、睡眠初期の治療が大切です。夜間多尿が生じる背景として、加齢により睡眠中のバソプレシン分泌が減少して夜間尿量が増加することが考えられます¹³⁾。一方、慢性腎疾患や心不全、睡眠時無呼吸などによる夜間多尿は、睡眠時間の経過とともに尿量が増加します¹²⁾。
　ミニリンメルト^®OD錠50μg/25μgはアルギニン・バソプレシン（AVP）の誘導体で、就寝前の服用により夜間の過剰な尿の生成を抑制します。「夜間頻尿診療ガイドライン第2版」では、夜間多尿による男性夜間頻尿患者に対して推奨グレードA（行うように強く勧められる）とされています¹⁴⁾。
　ミニリンメルト^®OD錠50μg/25μgの国内第Ⅲ相試験では、投与1、4、8、12週の平均夜間尿量におけるベースラインからの変化量は、50μg群、25μg群ともプラセボ群に比べて有意な減少が認められました（図4）^15,16)。また、就寝後第一排尿（覚醒）までの時間（HUS）が180分に至った患者さんの割合は、25μg群78%、50μg群82%とプラセボ群の63%よりも有意に多く（それぞれp＝0.0010、p＝0.0001）、240分に至った割合も25μg群51%、50μg群61%でプラセボ群の32%よりも有意に多いという結果でした（それぞれp＝0.0002、p＜0.0001、ベースラインの就眠後第一排尿までの平均時間を共変量、投与群、Visit、年齢層を固定効果とした一般化推定方程式により解析）。

　一般的な睡眠において、レム睡眠（浅い眠り）とノンレム睡眠（深い眠り）が90分周期で繰り返し（図5）¹⁷⁾、最初の3時間は深睡眠が多い時間帯といわれています¹⁸⁾。HUSは2～3時間と報告されており¹⁹⁾、睡眠初期の治療効果が示されています。深睡眠が多い時間帯の眠りをどう確保し、睡眠の質を上げていくかについては、まだまだ臨床の現場で使用できる薬剤が少なく、今後も発展が必要な分野と考えます。
石塚　三井先生ありがとうございました。 続いて、皆川先生から排尿日誌と診療上の工夫について紹介していただきます。

皆川　排尿日誌は夜間頻尿診療において有用なツールです。ただ、実際には排尿日誌を付けてもらえない場合があります。排尿日誌の記録が困難な原因として、治療意欲の低さ、非協力的な姿勢、ADLや認知力の低さ、多忙などの社会的な困難、膀胱容量の低下などがあります。私は下部尿路疾患診療の初診で、尿検査の前にUSを行い、その後にUFMを行うことがあります。USにより膀胱が虚脱する前の情報が得られ、前立腺肥大症など膀胱の器質的変化が判別でき、重大な疾患を除外できます。また、膀胱壁が5mm以下の正常な膀胱の所見が得られても夜間頻尿がみられる場合、排尿日誌で1日尿量、膀胱容量、睡眠時間などを調べる意義が高くなると考えています。
　UFMのパラメータとして最も重要なのは最大尿流量（Qmax）ですが 、排尿量が150mL以上でないと正確な評価は難しいため、「男性下部尿路症状・前立腺肥大症診療ガイドライン」では複数回の検査が推奨されています²⁰⁾。このため、初回UFM（iUFM）に注目しています。iUFMで150mL未満の排尿量が少ない患者は、前立腺が大きく、IPSSスコアの蓄尿サブスコアが高く、頻度・尿量記録（FVC）で膀胱容量と1日尿量が少ないことが報告されています（図6）²¹⁾。排尿日誌は夜間頻尿診療に大切ですが、USやUFMで代替もしくは組みあわせることで、患者の状態を確認することも重要と考えています。

石塚　三井先生、皆川先生、ありがとうございました。山岸先生と内山先生は開業医として夜間頻尿を診療されていますが、排尿日誌取得の難しさはありますか。
山岸　たしかに手間と時間がかかり、なかなか難しいところもありますが、排尿日誌が治療につながることを説明して、協力的になってくれる患者さんには積極的に勧めています。
内山　夜間、2度3度起床することで夜間頻尿による苦痛を訴える患者さんには、「1日尿量などがわかるので付けてみましょう」と排尿日誌を渡しています。
石塚　夜間頻尿の患者数は多いですか。
内山　夜間頻尿を訴える患者さんはとても多いです。LUTSがある場合はその治療を行い、それでも夜間頻尿が改善しないときは、排尿日誌を確認しながら治療しています。
山岸　当院のある長野市でも高齢化が進み、夜間多尿による夜間頻尿の患者さんが非常に多いですね。皆川先生が話されたようにUSを行ったり、患者さんの症状を診ながら対応しているのが現状です。
石塚　診療アルゴリズムや生活指導についてはどのようにお考えですか。
内山　多尿、夜間多尿の有無で診療アルゴリズムを分けるのはとてもよいと思います。まず症状を聞いて、LUTSがあればUSやUFMを行うことが多いですね。水分制限をするときに、患者さんは自分の飲水量がわからないという問題があります。そのときは「喉が渇くように感じたら、水分を摂ってください」と指導しています。
山岸　多尿の場合は排尿日誌を付けていただくようにしています。それを参考にしながら、水分制限や就寝前にむくみを取るように指導すると、効果があります。そこにミニリンメルト^®OD錠50μg/25μgを組み合わせることも考慮して治療しています。
石塚　ミニリンメルト^®OD錠50μg/25μgは投与1週後から夜間尿量が減少し、HUSが延長したという報告²²⁾がありますが、実際に使用してどのようにお考えでしょうか。
内山　当院では80歳以上の高齢者に処方していますが、夜間排尿回数が改善した患者さんがいらっしゃいます。問診のときにHUSを確認して、「4時間以上あればよいですね」と話しています。
山岸　当院の患者さんの平均年齢は70歳弱ですが、服用して夜間排尿回数が減少した患者さんがおられます。
皆川　実際、1週間も待たなくても効果発現が期待できるのではないでしょうか。

石塚　ミニリンメルト^®OD錠50μg/25μg処方における安全性はいかがでしょうか。低ナトリウム血症への注意喚起がされている薬剤です。対処方法などについてもご意見いただきたいと思います。
内山　血清ナトリウム値が低い患者さんには注意しています。
山岸　私は、水分制限を守ることができて、血清ナトリウム値が140mEq/L以上でないと処方しないようにしています。
三井　ミニリンメルト^®OD錠50μg/25μgが尿浸透圧＞200mOsm/kgを示す作用持続時間は、25μg群で1.00時間、50μg群で2.40時間だったと報告されています（それぞれp＝0.329、p＝0.018 vs プラセボ群、t 検定）（図7）^23,24)。朝まで作用が継続する用量ではないということです。一方で海外のメタ解析の報告によると、男性患者で投与から低ナトリウム血症（血清ナトリウム値＜130mEq/L）が発現するまでの時間は、25μgで1週間程度、50μgでは1～3週間が多く²⁵⁾、安全性の観点から、投与1週間は注意する必要があると考えます。また、投与後の血清ナトリウム値の分布を年齢別に統合解析した結果では、130mEq/L未満となる予測因子は男性高齢患者でした²⁶⁾。このため、高齢者では25μgからの使用も考慮すべきと考えます。

石塚　最後に、ミニリンメルト^®OD錠50μg/25μgは、どのような患者さんに処方するのが適していると考えていますか。
内山　夜間頻尿を訴える患者さんは多くいます。当院でのミニリンメルト^®OD錠50μg/25μgの使用経験はまだ少ないですが、LUTSを治療しても夜間頻尿があれば、できるだけ早く使用していきたいと考えています。
山岸　夜間頻尿に本当に困っている患者さんは、治療意欲が高く、実際に服用して効果を自覚すると、より積極的に治療に協力していただけます。本剤の認知度が高まれば、より使いやすくなると思います。
皆川　HUSの延長はとても意義があると思います。また、作用時間が短いこともメリットと考えます。作用持続時間が短いことを説明することもあり、患者さんに納得いただいてから使用しています。
三井　高齢者では低ナトリウム血症などへの注意も必要ですが、EAUのガイドラインでも夜間頻尿にはミニリンメルト^®OD錠の使用が推奨されており、本邦でも使用実績が増えていけば、安全性も含めて、どのような処方が適しているのか、明らかになると考えています。
石塚　本日は、ガイドラインの改訂ポイントや日常診療での使用経験をお話しいただき、ありがとうございました。本座談会が夜間頻尿診療に役立ち、患者さんのQOL向上につながることを願っています。

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