改訂ポイント１：診療アルゴリズム^1）

『夜間頻尿診療ガイドライン 第2版』の改訂ポイントの１つは、診療アルゴリズムを排尿日誌の使用の有無で、「泌尿器科専門医向け」と「一般医向け」とに分けたことである。

　夜間頻尿の病態は、病因となる多尿・夜間多尿、膀胱蓄尿障害、睡眠障害の３要素が複雑に絡み合い、症状も多様であるため、治療を考える上でアルゴリズムも複雑になりがちである。

　そこで「一般医向け」では、夜間頻尿のみなのか、昼間頻尿も伴うのか、その他のLUTSがあるのかという3つに分けて、以降の診療フローを整理した。

一方「専門医向け」については、素案の段階で非常に複雑になり、どう整理するかの議論が重ねられた。最終的に、作成委員会で検討され、排尿日誌の評価で「多尿」「夜間多尿^＊3」「多尿も夜間多尿もなし」の3つに区分し、それぞれ膀胱蓄尿障害（目安として1回排尿量が200mL以下）の有無で整理する考え方で、アルゴリズム１～３を参照する形式となった（図）。

アルゴリズム1「多尿症例」では、多尿の精査・治療（行動療法）を行い、膀胱蓄尿障害がある場合はその治療を行う。なお、水利尿、浸透圧利尿の鑑別には簡便な尿比重検査も有用だが、確定診断には尿浸透圧を用いる。アルゴリズム3「多尿も夜間多尿もなし」では、膀胱蓄尿障害があれば膀胱蓄尿障害の治療を、なければ睡眠障害の精査・治療を行い、睡眠障害の治療効果が不十分な場合には睡眠障害診療に精通した精神科医や内科医に紹介する。

＊3：夜間尿量が24時間尿量の20%（若年成人）あるいは33%（65歳を超える成人）を超えた場合、夜間多尿と診断

改訂ポイント２： Clinical Questions^2）

新ガイドラインでは実臨床に即した29のClinical Questions（CQ）を新設し、最初のCQ1では、夜間頻尿患者に対する排尿日誌を推奨グレードAで推奨した。排尿日誌は、排尿回数、１回排尿量、１日尿量、昼間・夜間の尿量、就眠後第一排尿までの時間などの情報を知ることができ、診断、治療選択、治療効果判定に有用である。

CQ24「降圧薬は夜間頻尿のリスク因子となるか?」では、ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬は病態によっては夜間頻尿を改善させる可能性があるが、経過を十分に観察しながら投与する必要がある。Ca拮抗薬は夜間頻尿を悪化させる可能性があることを示した。

CQ27「どのような場合に循環器専門医への紹介を考慮すべきか?」では、夜間優位な多尿症例やBNP上昇症例（≧100pg/dL、心不全の既往のある患者は≧200pg/dL）は循環器専門医への紹介を考慮すべきとした。また、近年BNPとともに心不全の診断などに使用されるNT-proBNPをCQ29で紹介した。NT-proBNPは血清で検査が可能で、検体の安定性に優れ、生化学検査と同一の採血管で採取可能などの利点があり、腎機能も併せて評価できる心腎関連マーカーとして注目されている。

改訂ポイント３：夜間多尿の治療^3）

新ガイドラインでは夜間多尿の治療として行動療法を重要視した。飲水指導や行動療法は、夜間頻尿に対して最初に行うべき治療法であるとして、委員の議論と合意により、推奨グレードを定めた。

主な行動療法（生活指導）の推奨グレードは、飲水に関する指導A、塩分制限B、食事（Diet）B、運動療法（散歩、ダンベル運動、スクワットなど）B、禁煙C1、統合的生活指導Bとした。

〔推奨グレード　A：行うよう強く勧められる、B：行うよう勧められる、C：行うよう勧めるだけの根拠が十分でない、C1：行ってもよい〕

夜間頻尿の薬物治療

夜間頻尿の診療では、BPHやOABなどの膀胱蓄尿障害、夜間多尿、睡眠障害など複数の要因を念頭におく必要がある。特に夜間多尿は、夜間頻尿患者の約8割が有しているとの海外の調査結果もある^1,2）。

新ガイドラインの夜間多尿の診療アルゴリズム^3）では、BPHやOABに伴う膀胱蓄尿障害があれば、薬物治療としてそれぞれα1遮断薬、抗コリン薬・β3作動薬などを投与し、夜間多尿の行動療法（飲水指導、塩分制限など）も併せて実施する。高血圧等の合併症の治療を行った上でも夜間頻尿が改善しなければ、夜間多尿の薬物治療の追加、男性ではミニリンメルト^®OD錠の投与を検討することになる。

泌尿器科専門医（324名、回答率42％）を対象とした男性のLUTS・BPHの薬物治療に関する意識調査^4）では、LUTS・BPHに対して許容できる最大の薬物投与数は「３剤まで」が65％、「4剤まで」が25％という結果であった。また、投与薬の組み合わせとしては、「α１遮断薬＋5α還元酵素阻害薬+OAB治療薬（抗コリン薬またはβ3作動薬）」が最多で87％であった。したがって、泌尿器科専門医の意識からは、BPH・OAB治療薬で夜間頻尿が改善しなければ、3剤目、4剤目の治療オプションとしてミニリンメルト^®OD錠の投与があり得ると推察できる。

ミニリンメルト^®OD錠の作用機序は水再吸収であることから、就眠前に服用することで夜間の過剰な尿生成を抑制することが期待できる。

睡眠サイクルと夜間頻尿

睡眠は約1.5時間を1サイクルとして浅睡眠と深睡眠を繰り返し（図1）、特に就眠後の前半のサイクルで深睡眠が多く出現するとされている。しかし、夜間頻尿患者における就眠後第一排尿までの時間は2～3時間とされ^5）、2回目の睡眠サイクルの途中で覚醒することになり睡眠の質の低下が懸念される。

ミニリンメルト^®OD錠50μg/25μgの国内第Ⅲ相試験（130試験）^6,7）では、就眠後第一排尿までの時間の変化について検討している。投与12週間の就眠後第一排尿までの平均時間の変化量（副次評価項目、図2）は、50μg群でベースラインから約2時間（117.60分）延長、25μg群※で約1.5時間（93.37分）延長しており、プラセボ群の約1時間（62.97分）に対し有意な改善を示した（それぞれｐ＜0.0001、p=0.0009、ANCOVA）。

本試験のベースライン時の就眠後第一排尿までの時間は平均約2.5時間であったことから、通常用量50μgの投与で約4.5時間、つまり睡眠サイクルの３回目のサイクル終了まで持続した睡眠が得られることになり、睡眠の質に対しても影響は大きいと考えている。

夜間多尿による夜間頻尿男性患者に対し、ミニリンメルト^®OD錠は有用な治療手段となる。ただし、夜間多尿に対する行動療法を先行し、また膀胱蓄尿障害等がある場合にはその治療を先行することが重要である。ミニリンメルト^®OD錠を適切に使用して、夜間頻尿治療の質を上げていただければと考えている。

夜間頻尿の治療のゴールは？

後藤：夜間頻尿の治療のゴールは難しい問題ですが、先生方はどのように設定していますか。また、患者さんとのコミュニケーションの工夫はありますか？

髙橋：夜間に排尿のために2回以上起きる人の７〜８割がQOLに問題を感じている1）ともいわれていますので、「年齢の影響もあり、決してゼロにはならない。1回を目指しましょう」と患者さんの反応を見ながら話しています。高齢者では、夜間頻尿の３つの病因である多尿・夜間多尿、膀胱蓄尿障害、睡眠障害を併せもつことも多いので、「１つずつstep by stepで改善していきましょう」と話します。

柿崎：私も1回を目標としますが、今より1回でも少なくなればよいとも考えていますので、患者さんには、1回減るだけでも就眠後第一排尿までの時間が延びれば睡眠の質が変わってくると説明しています。治療を進める上では「行動療法がしっかりできていますね」などと患者さんを褒めることも大切と考えています。

後藤：治療で3回が2回に減っても納得されない患者さんもいるので、私も「就眠後第一排尿までの時間が延びると睡眠前半での深い睡眠が得られやすい」という話をよくします。治療のゴールは患者さんの感じ方によっても違ってきますね。

ミニリンメルト^®OD錠の患者選択は？

後藤：ミニリンメルト^®OD錠の処方は難しいと感じている先生方もいらっしゃるようですが、ミニリンメルト^®OD錠を処方する上で、患者選択についてアドバイスはありますか？

髙橋：最初は、行動療法やBPH・OABの治療をしても夜間排尿回数が3～4回以上あって困っている男性患者さんで、夜間頻尿以外に持病がなく、投薬や飲水制限の意義をしっかり理解し実行できる方に投与して経験を積むとよいと思います。

柿崎：夜間排尿回数が多い方は、何とかしたいというモチベーションも高く、必要な行動療法にもまじめに取り組んでくれますし、最初に使用しやすい患者像ではないかと思います。

後藤：夜間頻尿以外に合併症などがないことを確認し、低ナトリウム血症のリスクを小さくすることが大事ですね。

髙橋：一方、高齢で比較的やせている患者さんでは低ナトリウム血症が発現しやすい傾向があるので、投与開始を25μg※からとすることを考慮するとよいですね。

柿崎：投与を検討する際は、排尿日誌による夜間多尿の確認が必要です。排尿日誌に抵抗感を示す患者さんもいますが、「生活習慣を見直すことにも、治療の選択にも役立つ」と説明すると受け入れてくれることが多いです。ほかにも、夜間多尿の原因となる疾患（高血圧・糖尿病・心不全・睡眠時無呼吸症候群など）の評価や投与禁忌の疾患などにも留意が必要です。

投与前の検査は？

後藤：投与禁忌の疾患や夜間多尿の原因疾患を鑑別するために、どのような検査を行っていますか。

柿崎：低ナトリウム血症（135mEq/L未満）と腎機能の確認が必須です。中等度以上の腎機能障害（Ccr50ｍL/分未満）があると、デスモプレシンの血中濃度半減期が長くなり副作用が発現しやすくなります。習慣性・心因性多飲症は、排尿日誌の1日尿量で判断しています。

髙橋：心不全はBNP値をみて、投与禁忌となる目安（100pg/mL以上）に注意しています。症状では「階段での息切れ」「足のむくみ」などを聴取します。睡眠時無呼吸症候群は、患者さんの体型などにも注目し、問診でできる限りチェックするようにしています。

後藤：私は既にミニリンメルト^®OD錠の投与で夜間排尿回数が減り、QOLへの影響を認めた患者さんを何例か経験しており、投与開始後の血清ナトリウム値のチェックや生活指導（図）も重要と考えています。今後も適正に使用して夜間頻尿の治療に役立てていきましょう。髙橋先生、柿崎先生、どうもありがとうございました。

ミニリンメルト^®OD錠25μg/50μgのDrug Informationは
こちらをご参照ください。